के लिए दो अलग-अलग यांत्रिक स्पष्टीकरण हैंइमाटिनिब 152459-95-5विरोध। सबसे पहले, बाध्यकारी साइटों पर उत्परिवर्तन, जो लिगेंड के साथ बातचीत को कमजोर करते हैं; दूसरा विशिष्ट साइट बाइंडिंग मॉडल के लिए इमैटिनिब का उत्परिवर्तन है, जो एंजाइम के लिए इमैटिनिब की आत्मीयता को कमजोर करता है।
संरचना-आधारित दवा तर्कसंगत डिजाइन सिद्धांत और एबीएल किनेज के साथ संयुक्त इमैटिनिब के एक्स-रे क्रिस्टल संरचना विवर्तन पैटर्न के विश्लेषण के अनुसार, शोधकर्ताओं ने पहले यूरिया कार्यात्मक समूहों के साथ एमाइड समूहों के प्रतिस्थापन और विभिन्न प्रतिस्थापित सुगंधित समूहों के साथ बेंज़िलपिपेराज़िन का पता लगाया (चित्र 1)। गतिविधि परीक्षण के माध्यम से, यह देखा जा सकता है कि बेंजीन रिंग पर substituents गतिविधि पर एक बड़ा प्रभाव पड़ता है। यह यौगिकों 11-15 से देखा जा सकता है कि बेंजीन रिंग की स्थिति 3 पर छोटे प्रतिस्थापनों की शुरूआत गतिविधि को बढ़ा सकती है, और गतिविधि कम हो जाएगी जब प्रतिस्थापन बड़े हो जाएंगे, खासकर यौगिक 14 में। जब बेंजीन रिंग की स्थिति 3 स्थिति 4 बन जाती है, तो गतिविधि बहुत कम हो जाएगी। इन गतिविधि डेटा के विश्लेषण के आधार पर, शोधकर्ताओं ने आणविक संरचना को अनुकूलित करना जारी रखा, एमाइड बॉन्ड को अपरिवर्तित रखा, और मिथाइल पिपराज़िन के बजाय प्रतिस्थापन जोड़ें। इस डिजाइन अवधारणा के माध्यम से, यौगिक 16, नीलोटिनिब की खोज प्राप्त की गई थी।
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| चित्रा 1 nilotinib के अनुकूलन प्रक्रिया | चित्र 2 नीलोटिनिब (ई) और इमैटिनिब (एफ) की एक्स-रे क्रिस्टल संरचना और एबीएल किनेज के साथ उनका संबंध |
एक्स-रे क्रिस्टल संरचना विश्लेषण (चित्र 2) के माध्यम से, यह स्पष्ट रूप से देखा जा सकता है कि नीलोटिनिब (ई) और इमैटिनिब (एफ) के बीच एमाइड बॉन्ड का बाध्यकारी मोड बहुत समान है, लेकिन नीलोटिनिब के प्रतिस्थापक मेथिलिमिडाज़ोल और ट्राइफ्लोरोमिथाइल सटीक रूप से संबंधित हाइड्रोफोबिक पॉकेट पर स्थित हैं और बेहतर तरीके से बांध सकते हैं; उसी समय, अच्छी घुलनशीलता को बनाए रखा जा सकता है, और इसकी सेल गतिविधि दर्जनों गुना है।152459-95-5 इमैटिनिब.
एक ही डिजाइन अवधारणा के आधार पर, शोधकर्ताओं ने इमैटिनिब के मिथाइल पिपराज़िन को अपरिवर्तित रखा और बेंजीन रिंग की स्थिति 3 पर छोटे हाइड्रोफोबिक समूहों की एक श्रृंखला पेश की। यह पाया गया कि हैलोजन परमाणुओं की शुरूआत आणविक गतिविधि में सुधार कर सकती है। यह पाया गया कि ट्राइफ्लोरोमिथाइल एक अच्छा विकल्प था। उसी समय, ट्राइफ्लोरोमिथाइल द्वारा कम हाइड्रोफोबिकिटी को बढ़ाने के लिए, शोधकर्ताओं ने पाइरिडीन रिंग को अधिक ध्रुवीय पाइरिमिडीन रिंग के साथ बदल दिया और पाया कि मिथाइल पिपेराज़िन समूह थोड़ा बड़ा था, इसके बजाय डाइमेथिलामिनोपायरोलिडिन का उपयोग करके, हालांकि गतिविधि थोड़ी कम है, चयनात्मकता बेहतर है। यह अणु बाद में होता हैबाफेटिनिब (चित्र 3)।
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| चित्र 3 एक्स-रे क्रिस्टल संरचना और Baflutinib ABL kinase की संरचना | चित्र 4 अंकुर यौगिक से सीसा यौगिक तक अनुकूलन प्रक्रिया |
ब्रिस्टल मायर्स स्क्विब ने बड़े पैमाने पर एलसीके किनेज के लिए स्क्रीनिंग की और 2-एमिनोथियाज़ोल के स्प्राउट यौगिक को प्राप्त किया। आणविक संश्लेषण और गतिविधि परीक्षणों की एक बड़ी संख्या के माध्यम से, यह पाया गया कि यौगिकों 5 ए और 5 बी में निष्क्रियता में फायदे थे। उसी समय, इसने कई कार्बामेट, यूरिया और एमाइड यौगिकों को संश्लेषित किया और उत्कृष्ट गतिविधि के साथ कई यौगिकों को पाया। परीक्षण के माध्यम से, यह पाया गया है कि 2,4,6-trisubstituted Pyridinesvia छोटे समूहों को पसंद करता है, जैसे कि मिथाइल या क्लोरीन। तुलना के माध्यम से, यह पाया गया है कि साइक्लोप्रोपाइल फॉर्मामाइड स्थिति 4 पर अनसब्स्टिट्यूटेड थियाज़ोल रिंग से जुड़ा हुआ है, और गतिविधि बहुत अच्छी होती है जब एमाइड बॉन्ड को स्थिति 5 पर एमाइड बॉन्ड से जोड़ा जाता है। हालांकि, जब एमाइड बॉन्ड बेंजीन रिंग से जुड़ा होता है, तो स्थिति 2 पर मिथाइल समूह के प्रतिस्थापन या संशोधन से गतिविधि में कमी आएगी, इसलिए लीड यौगिक 23 प्राप्त होता है (चित्र 4)
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| चित्र 5 यौगिक 23 और एटीपी बाइंडिंग साइट की क्रिस्टल संरचना | चित्रा 6 संरचना और dasatinib की गतिविधि डेटा |
यौगिक 23 की क्रिस्टल संरचना और एटीपी बाइंडिंग साइट (चित्र 5) के माध्यम से, शोधकर्ताओं ने एलसीके किनेज के एक बाध्यकारी मॉडल का निर्माण किया। कई ऑप्टिमाइज़ेशन के माध्यम से, यह पाया गया कि एमाइड बॉन्ड को पाइरिमिडीन के साथ बदलकर गतिविधि में काफी सुधार हुआ था। अंत में, यह पाया गया कि यौगिक 27 सबसे प्रभावी एलसीके अवरोधक था, बाद में दासाटिनिब। संरचना को चित्र 6 में दिखाया गया है।
चूंकि एफडीए ने मंजूरी दी152459-95-5 इमैटिनिबक्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया के उपचार के लिए, विभिन्न घातक ट्यूमर के इलाज के लिए विभिन्न प्रकार के किनेज अवरोधकों का उपयोग किया गया है। वर्तमान में, कई नैदानिक मूल्यांकन के अधीन हैं। संरचना-आधारित दवा डिजाइन किनेज निरोधात्मक दवाओं की खोज और चयनात्मकता अनुकूलन में एक बहुत ही महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। प्रारंभिक किनेज ड्रग डिस्कवरी प्रोजेक्ट में, लीड यौगिकों को आमतौर पर उच्च-थ्रूपुट स्क्रीनिंग या वर्चुअल स्क्रीनिंग के माध्यम से उत्पादित किया जाता है। एक्स-रे क्रिस्टल संरचना की उपलब्धता लीड यौगिक खोज और अनुकूलन की प्रक्रिया में संरचना / टुकड़ा-आधारित अनुसंधान विधियों के व्यापक अनुप्रयोग की ओर ले जाती है। चयनात्मकता काइनेज अवरोधकों के डिजाइन में एक बहुत ही महत्वपूर्ण मुद्दा है। प्रौद्योगिकी के विकास और अनुसंधान के गहरा होने के साथ, यह आशा की जाती है कि भविष्य में उच्च विशिष्टता और कम विषाक्तता वाले किनेज अवरोधक पाए जा सकते हैं।
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