क्या डालडा पेप्टाइड एक ओपिओइड टेट्रापेप्टाइड है जिसका उपयोग परिधीय रूप से प्रतिबंधात्मक एनाल्जेसिया के लिए किया जाता है?

क्रोनिक नसों का दर्द, ऑपरेशन के बाद का दर्द और सूजन संबंधी दर्द ने लंबे समय से दुनिया भर में लाखों लोगों को परेशान किया है। पारंपरिक मॉर्फिन आधारित सेंट्रल ओपिओइड एनाल्जेसिक शक्तिशाली दर्द से राहत प्रदान करते हैं, लेकिन लत, श्वसन अवसाद, कब्ज और सहनशीलता जैसे गंभीर दुष्प्रभाव पैदा करने की अत्यधिक संभावना रखते हैं। परिधीय रूप से चयनात्मक ओपिओइड पेप्टाइड्स एनाल्जेसिक दवा के विकास में एक प्रमुख सफलता बन गए हैं।डालडा पेप्टाइड(सीएएस 118476-85-0) एक पूरी तरह से डी-कॉन्फिगरेशन हेक्सापेप्टाइड परिधीय रूप से चयनात्मक μ-ओपिओइड रिसेप्टर एगोनिस्ट है। उच्च -शुद्धता वाले डालडा पेप्टाइड की शुद्धता 99% से अधिक या उसके बराबर है। इसके मुख्य लाभों में शामिल हैं परिधीय क्रिया की प्रारंभिक शुरुआत, रक्त का गैर स्थानांतरण, मस्तिष्क अवरोध, कोई केंद्रीय लत नहीं, शक्तिशाली एनाल्जेसिया, दोहरी सूजन-रोधी और एनाल्जेसिक गतिविधि और कम सहनशीलता। यह परिधीय संवेदी न्यूरॉन्स के μ-ओपियोइड रिसेप्टर्स को सटीक रूप से लक्षित करता है, त्वचा, जोड़ों, जठरांत्र संबंधी मार्ग और तंत्रिका अंत में स्थानीय एनाल्जेसिक प्रभाव डालता है, और पारंपरिक ओपियोइड दवाओं की केंद्रीय प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं से बचता है। यह न्यूरोपैथिक दर्द, पोस्टऑपरेटिव दर्द, गठिया दर्द और आंत दर्द के लिए एक अत्यधिक आशाजनक पेप्टाइड कच्चा माल है।

🧬मजबूत धनायनित टेट्रापेप्टाइड्स का आणविक कोड

रासायनिक रूप से,डालडा पेप्टाइडएक छोटा रेखीय पेप्टाइड है जो चार एल - या डी {{1} अमीनो एसिड से बना है, अनुक्रम टायरोसिल {{2} डी {{3} आर्जिनिल {{4} फेनिलएलनिल - लाइसिन एमाइड के साथ। अन्य μ{7}}ओपियोइड एगोनिस्ट की तुलना में, इसमें जानबूझकर "सकारात्मक रूप से चार्ज" डिज़ाइन है। एन -टर्मिनल टायरोसिन अवशेष सभी ओपिओइड पेप्टाइड्स के लिए एक फार्माकोफोर है, और इसका फेनोलिक हाइड्रॉक्सिल समूह μ-रिसेप्टर से जुड़ते समय महत्वपूर्ण हाइड्रोजन बॉन्डिंग इंटरैक्शन प्रदान करता है। दूसरी-स्थिति डी-आर्जिनिन अणु के परिधीय प्रतिबंध की कुंजी है; प्राकृतिक डी - आर्ग का परिचय न केवल आंत और सीरम में प्रोटीज द्वारा तेजी से हाइड्रोलिसिस को रोकता है, बल्कि शारीरिक पीएच पर ग्वानिडिनियम समूह के सकारात्मक चार्ज के कारण अणु की ध्रुवता को भी महत्वपूर्ण रूप से बढ़ाता है। तीसरी स्थिति L-फेनिलएलनिन रिसेप्टर के हाइड्रोफोबिक पॉकेट के साथ पेप्टाइड श्रृंखला के बंधन को और अधिक स्थिर कर देती है। C-टर्मिनल L-लाइसिन को एमाइड फॉर्म में कैप किया गया है, जिससे मुक्त कार्बोक्सिल समूह से नकारात्मक चार्ज समाप्त हो जाता है, जबकि ε-अमीनो समूह एक सकारात्मक रूप से चार्ज केंद्र जोड़ता है, जिससे DALDA को शारीरिक स्थितियों के तहत +3 का शुद्ध सकारात्मक चार्ज मिलता है।

 

अपने भौतिक रूप में, उच्च शुद्धता वाला डालडा पेप्टाइड एक सफेद से लेकर सफेद लियोफिलाइज्ड पाउडर है। बाकेम और एबमोल जैसे आपूर्तिकर्ताओं के विनिर्देशों के अनुसार शुद्धता की आवश्यकताएं 95% से 99% से कम नहीं हैं। घुलनशीलता के संबंध में, DALDA बाँझ पानी, शारीरिक खारा, या फॉस्फेट बफर में आसानी से घुलनशील है, जो 1 मिलीग्राम/एमएल या उससे अधिक की सांद्रता पर स्पष्ट समाधान बनाता है। DALDA नमी और प्रकाश के प्रति विशेष रूप से संवेदनशील नहीं है, लेकिन यह विशेष रूप से कमरे के तापमान पर, समाधान में माइक्रोबियल संदूषण और पेप्टाइड गिरावट के प्रति संवेदनशील है। बाँझ आसुत जल या बफर के साथ ताजा तैयारी की सिफारिश की जाती है। स्टॉक समाधान -20 डिग्री या -80 डिग्री पर गहरी ठंड की स्थिति में 6 से 12 महीने तक स्थिर रहते हैं।

 

फार्माकोकाइनेटिक विशेषताओं के संदर्भ में, DALDA की अभेद्यता इसके औषधीय गुणों की आधारशिला है। पृथक रक्त में मस्तिष्क बाधा कोशिका मॉडल में, DALDA बेहद कम ट्रांसमेम्ब्रेन परिवहन दर प्रदर्शित करता है, जिसमें स्पष्ट पारगम्यता गुणांक मॉर्फिन की तुलना में लगभग दो ऑर्डर कम परिमाण का होता है। इस गुण को मुख्य रूप से इसकी उच्च हाइड्रोफिलिसिटी और सकारात्मक चार्ज के लिए जिम्मेदार ठहराया जाता है, जो लिपिड बाईलेयर में निष्क्रिय प्रसार को रोकता है और रक्त पर व्यक्त अंतर्जात परिवहन प्रोटीन द्वारा पहचान में बाधा उत्पन्न करता है। रक्तप्रवाह में, DALDA को प्लाज्मा एस्टरेज़ द्वारा तेजी से हाइड्रोलाइज नहीं किया जाता है, जिससे यह परिधीय ऊतकों में μ-ओपिओइड रिसेप्टर्स तक पहुंच पाता है। चमड़े के नीचे प्रशासन के बाद, DALDA का अवशोषण आधा जीवन लगभग 0.5 से 1 घंटा है, अधिकतम एकाग्रता प्रशासन के लगभग 2 घंटे बाद है। इसकी क्रिया की अवधि लगभग 4 से 6 घंटे है, जो इंजेक्शन स्थल पर इसके धीमे प्रसार से जुड़ी एक विशेषता है।

 

संरचनात्मक रूप से, DALDA कॉर्टिकोमोन और एन्केफेलिन का एक काइमेरिक एनालॉग है। इसका विकास कोड नाम DALDA है, जिसका उपयोग अक्सर H{{1}Tyr{2}}D{3}}Arg-Phe-Lys-NH₂ के साथ किया जाता है। आधे से अधिक साहित्य इसे अन्य ओपिओइड पेप्टाइड्स से अलग करने के लिए इसे "डालडा पेप्टाइड" के रूप में संदर्भित करता है। प्रारंभिक पेटेंट और साहित्य में, इसे "परिधीय रूप से चयनात्मक κ-ओपिओइड एगोनिस्ट" के रूप में भी वर्णित किया गया था, लेकिन बाद के अध्ययनों ने लगातार μ-रिसेप्टर्स के लिए इसकी प्राथमिकता की पुष्टि की है।

🧠μ-ओपियोइड रिसेप्टर्स का परिधीय सक्रियण तर्क

की औषधीय गतिविधिडालडा पेप्टाइडयह μ-ओपियोइड रिसेप्टर्स की अत्यधिक चयनात्मक पीड़ा से उत्पन्न होता है। μ-रिसेप्टर्स अंतर्जात -एंडोर्फिन और मॉर्फिन और फेंटेनाइल जैसे क्लासिक ओपिओइड के प्राथमिक लक्ष्य हैं, जो शक्तिशाली सुप्रास्पाइनल एनाल्जेसिया और श्वसन अवसाद, कब्ज, सहनशीलता और इनाम प्रभाव दोनों में मध्यस्थता करते हैं। DALDA μ-रिसेप्टर्स के लिए कम नैनोमोलर बाइंडिंग एफ़िनिटी प्रदर्शित करता है। [³H]DAMGO प्रतिस्पर्धी बाइंडिंग परख में, DALDA का IC₅₀ लगभग 5 से 10 nM था, जबकि δ और κ रिसेप्टर्स के लिए इसकी आत्मीयता कई दस गुना अधिक थी, जो दर्शाता है कि यह एक अत्यधिक चयनात्मक μ-एगोनिस्ट है।

कार्यात्मक गतिविधि के संदर्भ में, DALDA μ-रिसेप्टर्स को सक्रिय करने में भी उत्कृष्ट दक्षता प्रदर्शित करता है। [³⁵S]GTP S बाइंडिंग परख में, G प्रोटीन सक्रियण को उत्तेजित करने पर DALDA का अधिकतम प्रभाव [D-Ala², N{3}Me-Phe⁴, Gly-ol⁵]{{6}enkephalin के तुलनीय था। इसका मतलब यह है कि DALDA μ रिसेप्टर्स का पूर्ण एगोनिस्ट है, आंशिक एगोनिस्ट नहीं। इसका तात्पर्य यह है कि रिसेप्टर स्तर पर, इसमें शक्तिशाली एनाल्जेसिया उत्पन्न करने की सिग्नलिंग क्षमता होती है।

DALDA का एनाल्जेसिक प्रभाव परिधीय ऊतकों तक सीमित है। प्लांटर इंजेक्शन से प्रेरित सूजन दर्द के एक चूहे के मॉडल में, चमड़े के नीचे की DALDA खुराक निर्भरता से चरण II दर्द व्यवहार को रोकती है, और यह प्रभाव परिधीय रूप से प्रतिबंधात्मक μ प्रतिपक्षी मिथाइलनाल्ट्रेक्सोन द्वारा पूरी तरह से उलट दिया गया था, यह दर्शाता है कि इसका लक्ष्य वास्तव में परिधीय तंत्रिका अंत में स्थित μ रिसेप्टर्स है। न्यूरोपैथिक दर्द के एक मॉडल में, DALDA ने एक स्पष्ट एनाल्जेसिक प्रभाव भी प्रदर्शित किया। स्पाइनल नर्व लिगेशन मॉडल में, चमड़े के नीचे के DALDA ने मोटर डिसफंक्शन या बेहोशी पैदा किए बिना मैकेनोरेसोनियासिस को प्रभावी ढंग से कम किया। यह इंगित करता है कि तंत्रिका क्षति की उपस्थिति में भी, DALDA रक्त मस्तिष्क बाधा को प्रभावी ढंग से पार नहीं कर सकता है।

 

DALDA की आर्जिनिन - वैसोप्रेसिन प्रणाली की पीड़ा इसके एनाल्जेसिक प्रभाव के अलावा एक और महत्वपूर्ण औषधीय प्रभाव है। अध्ययनों से पता चला है कि DALDA आर्जिनिन - वैसोप्रेसिन V1b रिसेप्टर का एक एगोनिस्ट है। उच्च खुराक पर, DALDA एड्रेनोकोर्टिकोट्रोपिक हार्मोन (एसीटीएच) जारी करने के लिए आर्जिनिन -वैसोप्रेसिन द्वारा पूर्वकाल पिट्यूटरी ग्रंथि की उत्तेजना की नकल करता है। ओपिओइड रिसेप्टर्स के लिए DALDA की उच्च चयनात्मकता इंगित करती है कि पारंपरिक एनाल्जेसिक खुराक पर V1b रिसेप्टर्स का सक्रियण प्रभाव नगण्य है।

 

सुरक्षा और साइड इफेक्ट प्रोफ़ाइल के संबंध में, DALDA का सबसे बड़ा लाभ ओपिओइड के विशिष्ट केंद्रीय तंत्रिका तंत्र दुष्प्रभावों की अनुपस्थिति में है। सचेत चूहों में श्वसन क्रिया निगरानी प्रयोगों में, DALDA की एक प्रभावी एनाल्जेसिक खुराक के चमड़े के नीचे के इंजेक्शन का श्वसन दर, ज्वारीय मात्रा, या मिनट वेंटिलेशन पर कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ा, जबकि समान प्रायोगिक स्थितियों के तहत मॉर्फिन के कारण मिनट वेंटिलेशन में 25% से 30% की कमी आई। वातानुकूलित स्थान वरीयता प्रयोगों में, DALDA उपचारित समूह में चूहों द्वारा दवा से भरे बॉक्स में बिताया गया समय नियंत्रण समूह से काफी भिन्न नहीं था।

💊न्यूरोपैथिक दर्द और सूजन संबंधी दर्द का प्रबंधन

डालडा पेप्टाइडएनाल्जेसिक स्पेक्ट्रम प्रीक्लिनिकल दर्द मॉडल की एक विस्तृत श्रृंखला को कवर करता है, जिसमें न्यूरोपैथिक दर्द इसका सबसे आशाजनक अनुप्रयोग क्षेत्र है। न्यूरोपैथिक दर्द सोमाटोसेंसरी तंत्रिका तंत्र की क्षति या बीमारी से उत्पन्न होता है, जो सहज दर्द, हाइपरलेग्जिया और स्पर्श उत्पन्न दर्द के रूप में प्रकट होता है। वर्तमान में उपयोग की जाने वाली एनाल्जेसिक की प्रभावकारिता सीमित है और यह महत्वपूर्ण बेहोशी और चक्कर के साथ आती है। क्लासिक ओपियोइड, प्रभावी होते हुए भी लत और सहनशीलता के उच्च जोखिम रखते हैं। डालडा इन रोगियों को केंद्रीय तंत्रिका तंत्र तक पहुंच के बिना परिधीय दर्द से राहत पाने के लिए एक "प्रवेश द्वार" प्रदान करता है।

 

दवा विकास स्तर पर, DALDA ने फार्माकोडायनामिक्स, फार्माकोकाइनेटिक्स और टॉक्सिकोलॉजी में कई प्रीक्लिनिकल सत्यापन पूरे कर लिए हैं। हालाँकि, इसकी पेप्टाइड प्रकृति के कारण, इसकी बेहद कम मौखिक जैवउपलब्धता और उच्च उत्पादन लागत चरण III नैदानिक ​​​​परीक्षणों तक इसकी प्रगति को सीमित करती है। इसलिए, DALDA वर्तमान में बाजार के लिए तैयार एक नई दवा के बजाय मुख्य रूप से एक उच्च अंत जैव रासायनिक अभिकर्मक के रूप में तैनात है। बाज़ार में, DALDA पेप्टाइड के मुख्य ग्राहक विश्वविद्यालय अनुसंधान संस्थान और दवा कंपनियों के दर्द औषध विज्ञान विभाग हैं।

 

संवहनी और हृदय सुरक्षा अनुप्रयोगों में, DALDA को एंडोथेलियल कोशिकाओं पर μ रिसेप्टर्स को सक्रिय करके इस्किमिया रीपरफ्यूजन चोट को कम करने के लिए दिखाया गया है। एक पूर्व विवो परफ्यूज़्ड हार्ट मॉडल में, रीपरफ्यूजन की शुरुआत में DALDA को शामिल करने से मायोकार्डियल रोधगलन क्षेत्र काफी कम हो गया; इस प्रभाव को नालोक्सोन या चयनात्मक μ प्रतिपक्षी CTAP द्वारा अवरुद्ध किया गया था, यह सुझाव देते हुए कि δ या κ रिसेप्टर्स प्राथमिक मध्यस्थ नहीं हैं।

 

विशिष्ट अनुसंधान अनुप्रयोगों में, DALDA, अपने गैर-मर्मज्ञ रक्त-भेदन-मस्तिष्क अवरोधक गुण के कारण, अक्सर परिधीय और केंद्रीय ओपिओइड रिसेप्टर्स के कार्य को अलग करने के लिए "इन-सीटू जांच" के रूप में उपयोग किया जाता है। उदाहरण के लिए, शोधकर्ता विशेष रूप से केंद्रीय रूप से अभेद्य DALDA के इंट्रावेंट्रिकुलर इंजेक्शन द्वारा रीढ़ की हड्डी पर μ रिसेप्टर्स को सक्रिय कर सकते हैं, इस प्रकार मस्तिष्क नाभिक से एनाल्जेसिक व्यवहार में योगदान को बाहर कर सकते हैं। यह DALDA को दर्द सर्किट के स्पेटियोटेम्पोरल कोडिंग का सटीक विश्लेषण करने के लिए एक "औषधीय स्केलपेल" बनाता है।

 

पशु चिकित्सा में, एक सामयिक दर्दनाशक के रूप में DALDA की क्षमता को प्रारंभिक रूप से प्रदर्शित किया गया है। कैनाइन गठिया दर्द मॉडल में, माइक्रोडोज़ DALDA के इंट्रा-आर्टिकुलर इंजेक्शन ने जानवरों में लंगड़ापन को काफी हद तक कम कर दिया। इससे साथी पशुओं में दीर्घकालिक दर्द के प्रबंधन में डालडा के अनुप्रयोग की संभावनाएं खुलती हैं।

🚀टॉपिकल एनाल्जेसिया और लक्षित डिलीवरी में एक नई सीमा

हाल के वर्षों में, पर शोधडालडा पेप्टाइडदो आयामों में विस्तार हो रहा है: सामयिक सूत्रीकरण और सहायक एनाल्जेसिया। DALDA में कम आणविक भार और उत्कृष्ट जल घुलनशीलता है, जो सैद्धांतिक रूप से ट्रांसडर्मल डिलीवरी की क्षमता रखता है। पोर्सिन त्वचा पर इन विट्रो ट्रांसडर्मल प्रयोगों में, DALDA, विशिष्ट प्रवेश बढ़ाने वाले पदार्थों की सहायता से, 24 घंटों के भीतर माइक्रोग्राम स्तर का संचयी पारगमन उत्पन्न कर सकता है। यद्यपि ट्रांसडर्मल दक्षता प्रणालीगत एनाल्जेसिया उत्पन्न करने के लिए अभी तक पर्याप्त नहीं है, स्थानीय फॉर्मूलेशन सतही तंत्रिकाशूल जैसे कि पोस्टहर्पेटिक न्यूराल्जिया के उपचार में इंट्राडर्मल एनाल्जेसिया प्राप्त कर सकते हैं।

 

संयोजन चिकित्सा के अनुकूलन में, पारंपरिक नॉनस्टेरॉइडल एंटी-इन्फ्लैमेटरी दवाओं (NSAIDs) के साथ DALDA के सहक्रियात्मक प्रभाव की कई अध्ययनों से पुष्टि की गई है। चूहों में कैरेजेनन से प्रेरित सूजन दर्द मॉडल में, DALDA या सेलेकॉक्सिब की प्रभावी खुराक अकेले मध्यम एनाल्जेसिक प्रभाव उत्पन्न करती है, जबकि गैस्ट्रिक म्यूकोसल क्षति के बिना, जब दोनों को आधी खुराक में संयोजन में उपयोग किया जाता था, तो एनाल्जेसिक प्रभाव बढ़ जाता था। यह "ओपियोइड-एनएसएआईडी सहक्रियात्मक रणनीति" नैदानिक ​​​​अभ्यास में दवाओं के दोनों वर्गों के दुष्प्रभावों को कम करने का वादा करती है।

दवा वितरण प्रौद्योगिकी के क्षेत्र में, DALDA की सुविधा और रोगी अनुपालन में सुधार के लिए लंबे समय तक काम करने वाली निरंतर माइक्रोस्फीयर तकनीक की खोज की जा रही है। पॉलीलैक्टिक {{3}सह -ग्लाइकोलिक एसिड कॉपोलीमर माइक्रोस्फीयर में डालडा को एनकैप्सुलेट करने से एक इंजेक्शन के बाद दो सप्ताह तक चलने वाली स्थिर रिलीज प्राप्त की जा सकती है, जो क्रोनिक कैंसर दर्द या गंभीर ऑस्टियोआर्थराइटिस दर्द के प्रबंधन के लिए महत्वपूर्ण है। लिपोसोम इनकैप्सुलेशन तकनीक की भी जांच चल रही है, जिसका उद्देश्य परिधीय ऊतकों में प्रोटीज क्षरण से DALDA की रक्षा करना है, जिसके परिणामस्वरूप सूजन वाले ऊतकों में उच्च स्थानीय सांद्रता होती है।

 

जैसे-जैसे दर्द की दवा "एकल -टारगेट एनाल्जेसिया" के प्रतिमान से "मल्टीमॉडल नॉन-एडिक्टिव एनाल्जेसिया" में बदल रही है, "टूल ड्रग" के रूप में DALDA की सीमाएं धीरे-धीरे खत्म हो रही हैं, और "प्रोटोटाइप ड्रग" के रूप में इसका डिजाइन परिधीय रूप से प्रतिबंधित ओपिओइड की अगली पीढ़ी के लिए एक महत्वपूर्ण डिजाइन प्रतिमान बन गया है।

🧬निष्कर्ष

DALDA पेप्टाइड, एक पूरी तरह से डी {{1} कॉन्फ़िगरेशन संरचना के साथ एक परिधीय रूप से चयनात्मक μ {{0} ऑपियोइड रिसेप्टर एगोनिस्ट पेप्टाइड कच्चे माल के रूप में, एक कठोर डी {{2} अमीनो एसिड बैकबोन, सटीक μ {{3} रिसेप्टर लक्ष्यीकरण, और सख्त परिधीय वितरण जैसी अद्वितीय आणविक विशेषताओं रखता है। इसने एक विभेदित एनाल्जेसिक तंत्र का निर्माण किया है जो शक्तिशाली, गैर-नशे की लत, सहक्रियात्मक रूप से विरोधी भड़काऊ, सुरक्षित और लंबे समय तक चलने वाला है, और पोस्टऑपरेटिव दर्द, न्यूरोपैथिक दर्द, गठिया दर्द, आंत दर्द और सामयिक एनाल्जेसिया के क्षेत्र में अत्यधिक उच्च नैदानिक ​​और औद्योगिक मूल्य रखता है।

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💡संदर्भ

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