7,8-dihydroxyflavone, 7,8-DHF के रूप में संक्षिप्त, जिसे ट्रोपोफ्लेविन के रूप में भी जाना जाता है, एक प्राकृतिक फ्लेवोन है, जो ट्राइडैक्स प्रोकुमबेन्स, BDNF मिमेटिक यौगिक 7,8-dihydroxyflavone (7,8-dhf) जैसे पौधों में मौजूद है, अल्जाइमर रोग (एडी) पर एक महत्वपूर्ण चिकित्सीय प्रभाव के साथ एक प्रभावी छोटा अणु TrkB एगोनिस्ट है। हालांकि, 7,8-dhf में केवल मध्यम मौखिक जैव उपलब्धता और मध्यम फार्माकोकाइनेटिक्स (पीके) वक्र था। इन प्रीक्लिनिकल बाधाओं को कम करने के लिए, हमने 7,8-dhf के मौखिक जैव उपलब्धता और मस्तिष्क के संपर्क में सुधार करने के लिए प्रोड्रग रणनीतियों का उपयोग किया और पाया कि सबसे अच्छा प्रोड्रग R13 में अच्छी विशेषताएं हैं और खुराक-निर्भर तरीके से एडी माउस मॉडल में संज्ञानात्मक दोषों को उलट देता है।
7,8-dihydroxyflavone क्या है?
7,8-dihydroxyflavone (7,8-dhf) पौधों में पाया जाने वाला एक फ्लेवोन है। यह उन अणुओं की तलाश में पाया गया था जो मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारकों (बीडीएनएफ) के कार्य की नकल करते हैं।
BDNF न्यूरॉन्स और synapses (synaptogenesis) के विकास को बढ़ावा देता है, जो सामान्य मस्तिष्क समारोह के लिए बहुत महत्वपूर्ण है। बीडीएनएफ की एक छोटी मात्रा अवसाद, अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग और सिज़ोफ्रेनिया में देखी गई थी।
पशु अध्ययनों से पता चला है कि 7,8-DHF मस्तिष्क की मरम्मत, दीर्घकालिक स्मृति, अवसाद और न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों में योगदान कर सकता है। हालांकि, मानव अनुसंधान अभी तक शुरू नहीं हुआ है।
7,8-dhf की कार्रवाई का तंत्र क्या है?
7,8-dhf मस्तिष्क कोशिकाओं में मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक (BDNF) की भूमिका का अनुकरण करता है, जो ट्रोपोमायोसिन से जुड़े किनेज बी (TrkB) रिसेप्टर (BDNF का एक विशिष्ट लक्ष्य) को सक्रिय करता है।
BDNF की चिकित्सीय क्षमता अपने छोटे आधे जीवन (10 मिनट से कम) और इसकी बड़ी मात्रा के कारण रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार करने में असमर्थता के कारण सीमित है। BDNF के विपरीत, 7,8-dhf रक्त-मस्तिष्क बाधा में प्रवेश कर सकता है और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (CNS) में प्रवेश कर सकता है।
7,8-dhf भी NRF2 उत्पादन में वृद्धि हुई. NRF2 एंटीऑक्सिडेंट एंजाइमों जैसे हीम ऑक्सीजनेज -1 (HO-1) और डीएनए मरम्मत एंजाइमों (8-oxguanine DNA glycosylase-1 - OGG1) को बढ़ाता है
7,8-dhf ऑक्सीडेटिव तनाव के कारण होने वाली क्षति और मृत्यु से कोशिकाओं को बचाता है। कोशिकाओं को TrkB रिसेप्टर्स की रक्षा करने की आवश्यकता नहीं है।
इस मामले में, 7,8-dhf प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (ROS) को हटाने है। NRF2 में वृद्धि हुई। यह कई एंटीऑक्सिडेंट एंजाइमों के उत्पादन को बढ़ाता है। ग्लूटाथियोन (जीएसएच), ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज (जीपीएक्स), और सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज (एसओडी) के स्तर को बढ़ाएं।
7,8-dhf के शोध परिणामों पर चर्चा
वर्तमान रिपोर्ट में, हम दिखाते हैं कि 7,8-dhf बीबीबी में प्रवेश कर सकते हैं, और प्लाज्मा में इसके मुख्य मेटाबोलाइट्स ओ-मोनोमेथिलेटेड और ओ-ग्लूकोरोनाइड मेटाबोलाइट्स हैं। मस्तिष्क में 7,8-dhf और एक मोनोमेथिलेटेड मेटाबोलाइट (7-hydroxy-8-methoxy flavone) का भी पता चला। दिलचस्प बात यह है कि दो अलग-अलग अवरोधकों के साथ सीओएमटी को अवरुद्ध करने से माउस मस्तिष्क में 7,8-dhf या लीड यौगिक 4 '- DMA-7,8-dhf के TrkB स्पाइक सक्रियण में कमी आई, यह सुझाव देते हुए कि मेथिलेटेड मेटाबोलाइट्स 7,8-dhf के मौखिक प्रशासन के दौरान TrkB रिसेप्टर्स के सक्रियण में योगदान करते हैं। दिलचस्प बात यह है कि α- मेथिलेटेड मेटाबोलाइट h428 मौखिक प्रशासन के बाद प्राथमिक न्यूरॉन्स और माउस मस्तिष्क में TrkB रिसेप्टर्स को सक्रिय करता है, इस अवलोकन पर जोर देता है कि मेथिलेटेड मेटाबोलाइट्स TrkB रिसेप्टर सक्रियण को ट्रिगर करते हैं। जैसा कि अपेक्षित था, मेथिलेटेड मेटाबोलाइट h428 या इसके सिंथेटिक डेरिवेटिव के साथ 3 सप्ताह के पुराने उपचार ने हिप्पोकैम्पस में महत्वपूर्ण TrkB फॉस्फोराइलेशन और प्रदर्शनीय न्यूरोजेनेसिस के साथ दो प्रकार के एंटीडिप्रेसेंट व्यवहार परीक्षणों में अस्थिरता को काफी कम कर दिया। ये अवलोकन इस दृष्टिकोण का समर्थन करते हैं कि सक्रिय मेथिलेटेड मेटाबोलाइट्स क्रोनिक टीआरकेबी सक्रियण और महत्वपूर्ण न्यूरोजेनेसिस को प्रेरित करते हैं, जिसके परिणामस्वरूप मजबूत एंटीडिप्रेसेंट प्रभाव होते हैं।
चूंकि 7,8-dhf या इसके सिंथेटिक व्युत्पन्न 4 '- DMA-7,8-dhf के मौखिक प्रशासन से 1-2 घंटे में TrkB सक्रियण हो सकता है, और उत्तेजक प्रभाव माउस मस्तिष्क में 4 घंटे में भी साबित हो सकता है, हमने विवो में इसकी फार्माकोकाइनेटिक विशेषताओं का अध्ययन किया। प्लाज्मा में 7,8-dhf का चरम मूल्य 10 मिनट में 70 ng / ml तक पहुंच गया, लेकिन धीरे-धीरे 4 घंटे के बाद 24 ng / ml तक कम हो गया, और यहां तक कि 7,8-dhf के 5 ng / ml को 8 घंटे में पाया गया, यह दर्शाता है कि यह मौखिक जैव उपलब्धता के लिए उपलब्ध है। हालांकि इसकी जैव उपलब्धता बहुत कम है, लेकिन इसकी चयापचय दर बहुत धीमी होती है जब इसकी एकाग्रता कम होती है। दूसरी ओर, दोनों मेथिलेटेड मेटाबोलाइट्स की सांद्रता माता-पिता 7,8-dhf की तुलना में अपेक्षाकृत कम थी, यह सुझाव देते हुए कि मेथिलिकरण के बजाय ग्लूकोरोनिडेशन मुख्य मेटाबोलाइट हो सकता है। दिलचस्प बात यह है कि प्लाज्मा में 8-मेथोक्सी मेटाबोलाइट का आधा जीवन 148 मिनट है, जबकि 7-मेथोक्सी मेटाबोलाइट का आधा जीवन 92 मिनट है, यह दर्शाता है कि 8-मेथोक्सी -7-हाइड्रॉक्सी फ्लेवोन 8-हाइड्रॉक्सी-7-मेथोक्सी फ्लेवोन की तुलना में अधिक चयापचय रूप से स्थिर है। H428)。 मस्तिष्क के नमूनों में, 7,8-dhf भी 10 मिनट में लगभग 52 ng / g पर पहुंच गया और 30 मिनट में 18 ng / g तक कम हो गया, जिसके बाद यह 240 मिनट (7 ng / g) तक अपेक्षाकृत स्थिर रहा। हैरानी की बात है, 7-मेथोक्सी मेटाबोलाइट (h428) मस्तिष्क में परिमाणीकरण सीमा से नीचे था, जबकि 8-मेथोक्सी मेटाबोलाइट मौखिक प्रशासन के 3 मिनट बाद देखा गया था, यहां तक कि 240 मिनट (चित्र 2)। 1 )。 यह समझ में आता है कि यदि मेथिलेटेड मेटाबोलाइट 7,8-dhf के माध्यम से विवो में TrkB सक्रियण को बढ़ावा देता है, तो यह मुख्य रूप से 8-methoxy-7-hydroxy flavone के मेटाबोलाइट से आ सकता है। फिर भी, मस्तिष्क में माता-पिता यौगिक की एकाग्रता मेथिलेटेड मेटाबोलाइट की तुलना में लगभग 30 गुना अधिक है, यह सुझाव देते हुए कि TrkB सक्रियण को ट्रिगर करने में मुख्य योगदान मूल यौगिक से आता है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि माउस मस्तिष्क में TrkB सक्रियण 7,8-dhf के मौखिक प्रशासन के बाद 4 घंटे या उससे अधिक महत्वपूर्ण था, यह सुझाव देते हुए कि TrkB सक्रियण मुख्य रूप से बाद के समय बिंदु पर 7,8-dhf द्वारा ट्रिगर किया जा सकता है। शुरुआती समय बिंदुओं पर, जैसे कि 1-2 घंटे, मेथिलेटेड मेटाबोलाइट 8-मेथोक्सी-7-हाइड्रॉक्सी फ्लेवोन भी मस्तिष्क में TrkB सक्रियण में योगदान कर सकता है, जो COMT अवरोधक डेटा द्वारा समर्थित है, और वे 7,8-dhf के माध्यम से माउस मस्तिष्क में एगोनिस्टिक प्रभावों के आंशिक अवरोधन को दिखाते हैं। मौखिक प्रशासन के बाद, 7,8-dhf के हिस्से को परिसंचरण प्रणाली में o-glucuronidation के माध्यम से चयापचय किया जाता है (प्लाज्मा में 7,8-dhf पर बहुत कम o-sulfation एकाग्रता का भी पता लगाया जाता है), इस प्रकार केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में इसकी एकाग्रता को कम करता है। मूल दवा और मेथिलेटेड मेटाबोलाइट्स बीबीबी में प्रवेश करते हैं, जहां वे दोनों TrkB रिसेप्टर को सक्रिय करते हैं। COMT को बाधित करके 7,8-dhf के o-monomethylation को अवरुद्ध करने से TrkB सक्रियण पर 7,8-dhf के प्रभाव को कम किया जा सकता है