6-DIAZO-5-OXO-L-NORLEUCINE पर नवीनतम शोध

ट्यूमर का प्रारंभिक कारण यह है कि सामान्य कोशिकाओं की ऑक्सीडेटिव श्वसन को कार्बोहाइड्रेट के किण्वन द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है। सामान्य परिस्थितियों में, सभी मानव कोशिकाएँ बाध्य एरोबिक कोशिकाएँ होती हैं, जबकि कुछ ट्यूमर कोशिकाएँ अवायवीय कोशिकाएँ होती हैं। "

1966 में नोबेल पुरस्कार सम्मेलन में, ओटो वारबर्ग ने अपने सिद्धांत को संक्षेप में "ट्यूमर एक चयापचय रोग है" के रूप में वर्णित किया। आजकल, एंटी-ट्यूमर दवाओं के अनुसंधान में "व्यक्तिगत चिकित्सा" का बोलबाला हो गया है, जिसका लक्ष्य ऐसी दवाएं ढूंढना है जो ट्यूमर कोशिका प्रसार से संबंधित विशिष्ट आणविक गतिविधि को रोक सकें। मानव गुणसूत्र अनुक्रमण के विकास और विशिष्ट ट्यूमर आनुवंशिक संवेदनशीलता जीन की पहचान के साथ, विशिष्ट उत्परिवर्ती जीन या जीन उत्पादों को लक्षित करने वाली कई दवाएं पाई गई हैं।

क्योंकि सभी प्रकार के ट्यूमर के लिए विशिष्ट जीन क्लस्टर या जीन उत्परिवर्तन आवश्यक नहीं हैं, यह निर्धारित करने के लिए विशिष्ट बायोमार्कर ढूंढना आवश्यक है कि कौन से मरीज़ उपचार से लाभान्वित हो सकते हैं। हालाँकि, यदि घातक ट्यूमर "माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन का परिणाम" है, जैसा कि वारबर्ग ने वर्णित किया है, तो एटीपी संश्लेषण के अवरोध से किण्वन में प्रतिपूरक वृद्धि होगी, इसलिए ट्यूमर ऊर्जा असंतुलन से उत्पन्न होने वाली बीमारी है।

चयापचय का यह दृष्टिकोण वर्तमान मुख्यधारा के दृष्टिकोण के विपरीत है, जो मानता है कि पॉलीजेनिक उत्परिवर्तन विभिन्न प्रकार की बीमारियों का आधार है। वारबर्ग की सोच के अनुसार, जीन उत्परिवर्तन ट्यूमर के अपराध स्थल में केवल एक दर्शक है, लेकिन "असली अपराधी" किण्वन करते हैं और कानून से बच जाते हैं, लेकिन वारबर्ग ने इस विश्लेषण की प्रामाणिकता की पुष्टि नहीं की है।

संक्षेप में, अपरिवर्तनीय माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन ने जीन उत्परिवर्तन श्रृंखला प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला शुरू की, जिसने "दूसरा सबसे अच्छा" एटीपी उत्पादन मोड-ग्लाइकोलाइसिस को बढ़ावा दिया। दरअसल, जीन उत्परिवर्तन को आमतौर पर ट्यूमर की घटना का प्रारंभिक कारण माना जाता है, लेकिन जीन उत्परिवर्तन चयापचय और ऊर्जा असंतुलन या प्रतिपूरक प्रतिक्रिया का परिणाम हो सकता है।

विस्तारित, हालांकि वारबर्ग ने सीधे तौर पर यह नहीं कहा कि HIF1-, c-myc, ras, IGF-1 और PI3K/Akt/mTOR का उत्परिवर्तन या अति-अभिव्यक्ति प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से ग्लाइकोलाइटिक चयापचय, जीन उत्परिवर्तन को बढ़ावा देता है। ट्यूमरजनन में "देशद्रोही भूमिका" के बजाय "दूसरी भूमिका" निभा सकता है। क्योंकि HIF1- , c-myc, ras, IGF-1 और PI3K/Akt/mTOR जैसे कारक ग्लाइकोलाइटिक चयापचय में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

हाइपोक्सिया वातावरण में, ट्यूमर कोशिकाएं ग्लाइकोलाइसिस चयापचय को चालू करने और एंजियोजेनिक कारकों की अभिव्यक्ति को विनियमित करने का विकल्प चुनती हैं, जो अंततः ट्यूमर की घटना और मेटास्टेसिस को बढ़ावा देती हैं। जाहिर है, ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण के बजाय एटीपी स्रोत पर आधारित एक दुष्चक्र आखिरकार बन गया। दिलचस्प बात यह है कि कुछ ट्यूमर अभी भी अधिक ऊर्जा मुद्रा एटीपी प्राप्त करने के लिए ग्लाइकोलाइसिस चयापचय का चयन कर सकते हैं, जो कुछ हद तक घातक ट्यूमर फेनोटाइप को ट्रिगर करता है।

चिकित्सीय दृष्टिकोण से, इमैटिनिब, जो एक बार तथाकथित लक्षित अवरोधक था, ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर -1(जीएलयूटी-1) और ग्लूकोज -6- फॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज (जी6पीडी) के अपने मूल लक्ष्य से भटक गया है। नैदानिक ​​अनुप्रयोग में, इसलिए इसने कोशिका ऊर्जा चयापचय में हस्तक्षेप करने की अपनी क्षमता भी खो दी। यह देखा जा सकता है कि व्यक्तिगत जीन चिकित्सा के विकास ने प्रभावी ट्यूमर-विरोधी रणनीतियाँ प्रदान नहीं की हैं।

इसके अलावा, सेफ़्राइड जैसे कई वैज्ञानिकों का मानना ​​है कि वारबर्ग प्रभाव जैसा कोई भी "रिवर्स सिद्धांत", वर्तमान मुख्यधारा अनुसंधान के जीन-केंद्र ढांचे से विचलित होने के बाद अनिवार्य रूप से एक सीमांत विज्ञान बन जाएगा। ट्यूमर ऊर्जा चयापचय को लक्षित करने वाली ट्यूमर-विरोधी दवाओं की अनुसंधान और विकास प्रक्रिया पूरी तरह से आणविक स्तर पर "चुड़ैल शिकार कार्रवाई" में विकसित हो गई है।

ट्यूमर के विकास का प्रारंभिक कारण यह है कि सामान्य कोशिकाओं की ऑक्सीडेटिव श्वसन को कार्बोहाइड्रेट के किण्वन द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है। सामान्य परिस्थितियों में, सभी मानव कोशिकाएँ विशिष्ट एरोबिक कोशिकाएँ होती हैं, जबकि कुछ ट्यूमर कोशिकाएँ अवायवीय कोशिकाएँ होती हैं
1966 के नोबेल पुरस्कार सम्मेलन में, ओटो वारबर्ग ने अपने सिद्धांत को संक्षेप में बताया कि 'ट्यूमर एक चयापचय रोग है'। आजकल, ट्यूमर रोधी दवाओं पर शोध में "वैयक्तिकृत थेरेपी" का बोलबाला हो गया है, जिसका लक्ष्य ऐसी दवाएं ढूंढना है जो ट्यूमर कोशिका प्रसार से संबंधित विशिष्ट आणविक गतिविधि को रोक सकें। मानव गुणसूत्र अनुक्रमण के विकास और विशिष्ट ट्यूमर आनुवंशिक संवेदनशीलता जीन की पहचान के साथ, विशिष्ट उत्परिवर्तित जीन या जीन उत्पादों को लक्षित करने वाली विभिन्न दवाओं की खोज की गई है।
चूंकि सभी प्रकार के ट्यूमर के विकास के लिए विशिष्ट जीन क्लस्टर या उत्परिवर्तन आवश्यक नहीं हैं, इसलिए यह निर्धारित करने के लिए विशिष्ट बायोमार्कर की खोज करना आवश्यक है कि कौन से रोगी उपचार से लाभान्वित हो सकते हैं। हालाँकि, यदि घातक ट्यूमर माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन का परिणाम है, जैसा कि वारबर्ग द्वारा वर्णित है, तो एटीपी संश्लेषण अवरोध किण्वन में प्रतिपूरक वृद्धि का कारण बन सकता है, जिससे ट्यूमर ऊर्जा असंतुलन से उत्पन्न होने वाली बीमारी बन जाती है।
यह चयापचय परिप्रेक्ष्य वर्तमान मुख्यधारा के दृष्टिकोण का खंडन करता है, जो मानता है कि पॉलीजेनिक उत्परिवर्तन विभिन्न प्रकार की बीमारियों की घटना का आधार हैं। वारबर्ग की सोच के अनुसार, आनुवंशिक उत्परिवर्तन "अपराध स्थल" पर केवल "दर्शक" होते हैं जहां ट्यूमर होते हैं, जबकि "असली अपराधी" भड़क जाते हैं और कानून से बच जाते हैं। हालाँकि, वारबर्ग ने इस विश्लेषणात्मक दृष्टिकोण की प्रामाणिकता की पुष्टि नहीं की।
संक्षेप में, अपरिवर्तनीय माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन जीन उत्परिवर्तन की एक श्रृंखला प्रतिक्रिया को ट्रिगर करता है, जो "दूसरा सबसे अच्छा" एटीपी उत्पादन मोड - ग्लाइकोलाइसिस को बढ़ावा देता है। दरअसल, आनुवंशिक उत्परिवर्तन को अक्सर ट्यूमर के विकास का प्रारंभिक कारण माना जाता है, लेकिन वे चयापचय और ऊर्जा असंतुलन या प्रतिपूरक प्रतिक्रियाओं का परिणाम हो सकते हैं।
विस्तार से, हालांकि वारबर्ग ने सीधे तौर पर यह नहीं बताया कि HIF-1-, myc, ras, IGF-1, और PI3K/Akt/mTOR जीन के उत्परिवर्तन या अतिअभिव्यक्ति प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से ग्लाइकोलाइसिस चयापचय को बढ़ावा देते हैं, जीन उत्परिवर्तन भूमिका निभा सकते हैं ट्यूमरजेनिसिस में "अंदरूनी भूमिका" के बजाय "दूसरी सबसे बड़ी भूमिका"। क्योंकि HIF-1- , c-myc, ras, IGF-1, और PI3K/Akt/mTOR जैसे कारक ग्लाइकोलाइटिक चयापचय में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।
हाइपोक्सिक स्थितियों के तहत, ट्यूमर कोशिकाएं ग्लाइकोलाइटिक चयापचय को सक्रिय करने और एंजियोजेनिक कारकों की अभिव्यक्ति को बढ़ाने का विकल्प चुनती हैं, जो अंततः ट्यूमर की घटना और मेटास्टेसिस को बढ़ावा देती हैं। यह स्पष्ट है कि ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण के बजाय एटीपी स्रोतों पर आधारित एक दुष्चक्र अंततः बन गया है। यह दिलचस्प है कि कुछ ट्यूमर अभी भी अधिक ऊर्जा मुद्रा एटीपी प्राप्त करने के लिए एरोबिक अवस्था में ग्लाइकोलाइसिस चयापचय का चयन कर सकते हैं, जो कुछ हद तक एक घातक ट्यूमर फेनोटाइप को ट्रिगर करता है।
चिकित्सीय दृष्टिकोण से, तथाकथित लक्षित अवरोधक इमैटिनिब नैदानिक ​​​​अनुप्रयोगों में अपने मूल लक्ष्य ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर (जीएलयूटी) से भटक गया है।

ग्लाइकोलाइसिस पर निर्भर होने के अलावा, ट्यूमर कोशिकाओं को ग्लूटामाइन की भी आवश्यकता होती है। ग्लूकोज की तरह, ग्लूटामाइन भी एक पुनःपूर्ति करने वाला पदार्थ है जो क्रेब्स चक्र (ट्राइकारबॉक्सिलिक एसिड चक्र) के लिए ऑक्सालोएसीटेट जैसे ऊर्जा अग्रदूत प्रदान कर सकता है।
ग्लाइकोलाइसिस और ग्लूटामाइन चयापचय के कारण इंट्रासेल्युलर कार्बन प्रवाह में वृद्धि के कारण, क्रेब्स चक्र अग्रदूत मध्यवर्ती का एकत्रीकरण एक अन्य चयापचय मार्ग, पेंटोस फॉस्फेट मार्ग को सक्रिय करता है।
पेंटोस फॉस्फेट मार्ग बड़ी मात्रा में एनएडीपीएच का उत्पादन कर सकता है, जो ग्लूटाथियोन को कम कर सकता है और कोशिकाओं में ऑक्सीडेटिव तनाव के स्तर को कम कर सकता है। इसके अलावा, पेंटोज़ फॉस्फेट मार्ग बड़ी मात्रा में राइबोस -5- फॉस्फेट का उत्पादन कर सकता है, जो न्यूक्लिक एसिड जैवसंश्लेषण के लिए एक आवश्यक घटक अणु है।

कीमोथेरेपी और रेडियोथेरेपी के कारण होने वाले जीनोटॉक्सिक तनाव के सामने, ट्यूमर को इस वातावरण के अनुकूल होने और आत्मरक्षा तंत्र शुरू करने की आवश्यकता होती है, जिसमें दवा का प्रवाह, डीएनए क्षति की मरम्मत, जीवित रहने से संबंधित जीन अभिव्यक्ति का विनियमन, एंटी-एपोप्टोसिस और सक्रियण शामिल है। इंट्रासेल्युलर लिविंग सिग्नल मार्ग। इन सभी जीवन गतिविधियों के लिए निरंतर एटीपी आपूर्ति की बहुत आवश्यकता होती है।

उपरोक्त अनुकूलन/रक्षा रणनीतियों में से किसी को एटीपी उत्पादन से संबंधित मार्गों को क्रॉस-लिंक करने की आवश्यकता है, जैसे एरोबिक ग्लाइकोलाइसिस/ग्लूटामाइन चयापचय/पेंटोज़ फॉस्फेट मार्ग। हालाँकि, इन चयापचय मार्गों की उत्पादकता दक्षता ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन की तुलना में बहुत कम है। यदि एटीपी की मांग आपूर्ति से अधिक हो जाती है, तो "ऊर्जा की कमी" होगी। इस समय, ट्यूमर से निपटने की तीन रणनीतियाँ होंगी: एटीपी उत्पादन बढ़ाना, और ऑटोफैगी के माध्यम से एटीपी को "भरना" या एटीपी खपत को कम करना।

एटीपी आपूर्ति में कमी के साथ, कई कोशिका गतिविधियां प्रतिबंधित हो जाती हैं, जैसे एटीपी-निर्भर मल्टीड्रग प्रतिरोध पंप द्वारा मध्यस्थता वाली दवा का प्रवाह और पी53 जैसे ट्यूमर दमन करने वाले जीन की एपिजेनेटिक साइलेंसिंग। चेन एट अल. पाया गया कि ऊर्जा प्रतिबंध मिमेटिक्स (2-डीऑक्सीग्लुकोज और 3-ब्रोमोप्र्यूवेट) KLF6 के मूक ट्यूमर दमन जीन को फिर से सक्रिय कर सकते हैं।

झोउ एट अल. पाया गया कि एटीपी समाप्त होने पर दवा-प्रतिरोधी ट्यूमर कोशिकाओं की रसायन संवेदनशीलता बढ़ गई, जबकि बाहरी एटीपी की आपूर्ति होने पर दवा-संवेदनशील ट्यूमर कोशिकाओं की रसायन संवेदनशीलता बढ़ गई। सामान्य ऊतक कोशिकाओं की तुलना में, ट्यूमर कोशिकाओं को अधिक एटीपी की आवश्यकता होती है, लेकिन ऊर्जा स्रोतों को बदलने में उनका लचीलापन खराब होता है। इसलिए, ग्लाइकोलाइसिस को रोककर एटीपी स्तर को कम करने से ट्यूमर कोशिकाओं को चुनिंदा रूप से मारा जा सकता है।

इससे "अस्तित्व विकास से अधिक महत्वपूर्ण है" और अर्जित सहनशीलता की ओर अग्रसर होता है। यह रणनीति, वारबर्ग प्रभाव की तरह, ट्यूमर उपचार का एकीकृत मानक बन गई है, और यह ट्यूमर उपचार रणनीति में बदलाव का आधार और कारण भी है। हालाँकि, ट्यूमर उपचार रणनीतियों का अध्ययन केवल चयापचय तक ही सीमित नहीं होना चाहिए, बल्कि कुल एटीपी और एनएडीएच उत्पादन के परिप्रेक्ष्य से किया जाना चाहिए।

यह डार्विनियन लाभ नहीं है, और अपर्याप्त ऊर्जा आपूर्ति की स्थिति में किण्वन पर ट्यूमर की निर्भरता केवल एक असहाय कदम हो सकती है, जो सामान्य ऊतकों की तुलना में एक प्रतिस्पर्धी नुकसान है। इसलिए, ट्यूमर की इस कमी को उपचार स्तर पर लागू किया जा सकता है, विशेष रूप से कीमोथेरेपी की संवेदनशीलता में सुधार करने के लिए।

कम कीमोसंवेदनशीलता के कारण पिछली ट्यूमर कीमोथेरेपी रणनीतियाँ अक्सर विफल हो गईं। अब ट्यूमर की रसायन संवेदनशीलता में सुधार करने के तरीके मौजूद हैं, और ट्यूमर का इलाज एक पुरानी और इलाज योग्य बीमारी बन गई है, और इसे टेक्नेटियम 99m (99mTc)-मेथॉक्सीआइसोब्यूटाइल आइसोसायनाइड (सेस्टामिबी) स्कैनर के तहत चित्रित किया जा सकता है।

मेथॉक्सीसोब्यूटाइल आइसोनिट्राइल एटीपी-निर्भर पी-ग्लाइकोप्रोटीन पंप (पीजीपी, एमडीआर -1 जीन द्वारा एन्कोडेड) का सब्सट्रेट है। यह रेडियोन्यूक्लाइड इमेजिंग एजेंट पीजीपी के निषेध का पता लगा सकता है, इस प्रकार बेसलाइन स्तर के सापेक्ष ट्यूमर की कीमोथेरेपी संवेदनशीलता को दर्शाता है। इस इमेजिंग विधि के अनुसार "एटीपी का अनुसरण" करने का कार्य सफलतापूर्वक पूरा किया जा सकता है।

2. ग्लूकोज चयापचय

2.1 ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर अवरोधक

क्योंकि ग्लूकोज ध्रुवीय और हाइड्रोफिलिक है, यह हाइड्रोफोबिक कोशिका झिल्ली में प्रवेश नहीं कर सकता है, इसलिए एक विशेष ट्रांसमेम्ब्रेन ट्रांसपोर्टर-ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर्स (जीएलयूटी) की आवश्यकता होती है। ट्यूमर कोशिकाओं में GLUT की अभिव्यक्ति को काफी हद तक विनियमित किया गया था, जिससे संकेत मिलता है कि ट्यूमर कोशिकाएं मुख्य एटीपी ऊर्जा स्रोत के रूप में ग्लूकोज का उपयोग करती हैं। ट्यूमर द्वारा उपभोग की जाने वाली ग्लूकोज की एक बड़ी मात्रा अनिवार्य रूप से ग्लूकोज सेवन को बढ़ाएगी और अंततः ग्लूकोज चयापचय को बढ़ाएगी।

यह पाया गया है कि एटीपी की अधिक अभिव्यक्ति का ट्यूमर की घातकता, आक्रामकता और खराब पूर्वानुमान से गहरा संबंध है। हमने विभिन्न प्रकार के GLUT{0}} अवरोधकों को सूचीबद्ध किया है, जैसे अपरिवर्तनीय अवरोधक (WZB117 और फ़्लोरेटिन फ़्लोरेटिन), डाइक्लोफ़ेनैक (डाइक्लोफ़ेनैक), एपिजेग्निन, फ़ैसेंटिन, STF-31, और रटनवीर, एक चिकित्सकीय रूप से अनुमोदित दवा।

WZB117 और फ़्लोरेटिन GLUT1 के अपरिवर्तनीय अवरोधक हैं, जो ग्लूकोज सेवन और इंट्रासेल्युलर एटीपी स्तर को काफी कम कर सकते हैं, इस प्रकार ग्लाइकोलाइसिस और कोशिका वृद्धि को रोक सकते हैं। बहिर्जात एटीपी का अनुपूरण ट्यूमर कोशिकाओं की WZB प्रेरित साइटोटोक्सिसिटी को कम कर सकता है, जो इंगित करता है कि WZB117 जैसे GLUT अवरोधक इंट्रासेल्युलर एटीपी स्तर को कम करके ट्यूमर कोशिकाओं के विकास को रोक सकते हैं।

डिक्लोफेनाक में न केवल सूजन-रोधी प्रभाव और ट्यूमर-विरोधी गतिविधि (COX-1 और COX-2 द्वारा मध्यस्थ) है, बल्कि यह एक GLUT{4}} अवरोधक भी है। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि डिक्लोफेनाक मेलेनोमा कोशिकाओं द्वारा ग्लूकोज ग्रहण को प्रभावी ढंग से रोक सकता है। डिक्लोफेनाक की तरह, एपिजेनिन, एक प्राकृतिक फ्लेवोनोइड, भी एक GLUT{5}} अवरोधक है।

पहले, यह अनुमान लगाया गया था कि एपिजेनिन कोशिका चक्र की गिरफ्तारी के माध्यम से अपनी ट्यूमर-विरोधी गतिविधि को बढ़ा सकता है, लेकिन हाल के अध्ययनों से पता चला है कि एपिजेनिन ग्लूट -1 की अभिव्यक्ति को महत्वपूर्ण रूप से रोक सकता है, इस प्रकार मानव अग्नाशय के कैंसर कोशिकाओं के ग्लूकोज सेवन को कम कर सकता है। क्लिनिकल परीक्षणों की आधिकारिक वेबसाइट को देखने पर, हम पा सकते हैं कि एक क्लिनिकल परीक्षण (NCT00609310) है जिसका उद्देश्य कोलोरेक्टल कैंसर की पुनरावृत्ति पर एपिजेनिन के प्रभाव का अध्ययन करना है, लेकिन यह परीक्षण अभी तक नहीं किया गया है।

महामारी विज्ञान के अध्ययन में पाया गया है कि एंटी-एचआईवी कॉकटेल कुछ ट्यूमर की घटनाओं को काफी कम कर सकता है, और एचआईवी प्रोटीज अवरोधकों में ट्यूमर-विरोधी गतिविधि होती है? यह पाया गया है कि रिटोनाविर मल्टीपल मायलोमा कोशिकाओं (मैकब्रेयर) और डिम्बग्रंथि कैंसर कोशिकाओं (कुमार) के एपोप्टोसिस को प्रेरित कर सकता है। डिम्बग्रंथि के कैंसर के ऊतकों में ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर्स (जीएलयूटी 1 और जीएलयूटी 3) की उच्च अभिव्यक्ति खराब रोग निदान से निकटता से संबंधित है।

यद्यपि डिम्बग्रंथि के कैंसर कोशिकाओं पर रितोनवीर का एपोप्टोसिस-उत्प्रेरण प्रभाव PI3K/Akt मार्ग के निषेध से संबंधित हो सकता है, लेकिन इस बात के प्रमाण हैं कि रितोनवीर इंसुलिन-निर्भर GLUT4 गतिविधि को रोक सकता है। मल्टीपल मायलोमा कोशिकाओं के शोध परिणाम बताते हैं कि GLUT8 और GLUT11 कोशिका प्रसार और अस्तित्व के लिए आवश्यक हैं, और GLUT4 सेल ग्लूकोज चयापचय (एटीपी उत्पादन) के लिए आवश्यक है।

विवो अध्ययनों में पाया गया है कि ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर का अवरोध एटीपी-निर्भर पी-ग्लाइकोप्रोटीन पंप के स्तर को कम कर सकता है, जिससे ट्यूमर कोशिकाओं की रसायन संवेदनशीलता बढ़ जाती है। रिटोनावीर मल्टीपल मायलोमा कोशिकाओं की डॉक्सोरूबिसिन के प्रति संवेदनशीलता बढ़ा सकता है। कुछ ट्यूमर कोशिकाएं पी-ग्लाइकोप्रोटीन की अधिकता के कारण डोनोरूबिसिन के प्रति प्रतिरोधी होती हैं। ग्लूकोज -1 अवरोधक फ़्लोरेटिन इन ट्यूमर कोशिकाओं के डोनोरूबिसिन के प्रतिरोध को कम कर सकता है।

GLUT के प्रति कमजोर लक्ष्यीकरण वाले उपर्युक्त अणुओं या क्रिया के जटिल तंत्र वाले प्राकृतिक उत्पादों की तुलना में, फैसेंटिन GLUT -1 का एक छोटा आणविक चयनात्मक अवरोधक है। यह पाया गया है कि फैसेंटिन ग्लूकोज ट्रांसपोर्टरों की विशिष्ट साइटों से जुड़ सकता है, जिससे कोशिकाओं द्वारा ग्लूकोज और पोषक तत्वों का अवशोषण सीमित हो जाता है, इस प्रकार एफएएस और ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर एपोप्टोसिस-उत्प्रेरण लिगैंड (TRAIL) के प्रति कोशिकाओं की संवेदनशीलता बढ़ जाती है।

हालाँकि फैसेंटिन अपने आप में कोशिका मृत्यु को प्रेरित नहीं कर सकता है, लेकिन यह कुशल अप्राकृतिक उत्पाद ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर अवरोधक, जैसे कि सिंथेटिक घातक गतिविधि वाले एस.टी.एफ. -31 को खोजने के लिए एक अच्छी शुरुआत है।

2.2 ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर -1 और वृक्क कोशिका कार्सिनोमा

रीनल सेल कार्सिनोमा (आरसीसी) इसका सबसे अच्छा उदाहरण है कि मेटाबोलिक मार्ग ट्यूमर में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। रीनल सेल कार्सिनोमा एक विशिष्ट हाइपोक्सिक ट्यूमर है, जो मुख्य रूप से एटीपी प्राप्त करने के लिए ग्लाइकोलाइसिस पर निर्भर करता है। उदाहरण के लिए, ट्यूमर सप्रेसर सक्सिनेट डिहाइड्रोजनेज (एसडीएच) और फ्यूमरेट हाइड्रैटेज (एफएच) के अवरोध या शिथिलता से डाउनस्ट्रीम सब्सट्रेट्स (सक्सिनेट और फ्यूमरेट) का एकत्रीकरण हो जाएगा।

वे चयापचय संकेत पदार्थ हैं और प्रोलिल हाइड्रॉक्सिलेज़ (पीएचडी) की गतिविधि को रोक सकते हैं। ये हाइड्रॉक्सिलेज़ HIF-1 के संचय को रोकने के लिए आवश्यक हैं। HIF-1 का संचय VEGF, TGF-, PDGF, GLUT1 और EPO जीन की अति-अभिव्यक्ति को प्रेरित कर सकता है, इस प्रकार एंजियोजेनेसिस, सेल विभेदन, सेल माइग्रेशन और सेल प्रसार को बढ़ावा देता है। विशेष रूप से, GLUT1 की अधिक अभिव्यक्ति ट्यूमर कोशिकाओं को ग्लूकोज की "आदी" बना देगी।

रीनल सेल कार्सिनोमा वयस्कों में सबसे आम रीनल कैंसर है, जो लगभग 90-95% है। रीनल सेल कार्सिनोमा कोशिकाएं कीमोथेरेपी, रेडियोथेरेपी और इम्यूनोथेरेपी के प्रति अत्यधिक प्रतिरोधी होती हैं। हाल ही में, नई लक्षित चिकित्सीय दवाओं ने सफलता हासिल की है, जैसे सुटेंट और नेक्सावर।

रीनल सेल कार्सिनोमा वाले अधिकांश रोगियों में, ट्यूमर दबाने वाला जीन वॉन हिप्पेल-लिंडौ (वीएचएल) निष्क्रिय हो जाता है, जिससे एचआईएफ -1 का संचय हो जाएगा और जीएलयूटी1 पर ट्यूमर कोशिकाओं की उच्च निर्भरता हो जाएगी। इसलिए, हम निष्क्रिय वीएचएल के साथ गुर्दे की कोशिका कार्सिनोमा वाले रोगियों के इलाज के लिए सिंथेटिक विषाक्तता के साथ GLUT1 अवरोधकों को डिजाइन कर सकते हैं।

एसटीएफ-31 एक छोटा अणु GLUT1 अवरोधक है, जिसमें परिवर्तन की बड़ी क्षमता है, विशेष रूप से वीएचएल द्वारा निष्क्रिय ट्यूमर कोशिकाओं के लिए। पशु मॉडल अध्ययनों से पता चलता है कि एसटीएफ -31 वीएचएल-निर्भर तरीके से ग्लूकोज सेवन और एटीपी उत्पादन को रोक सकता है, इस प्रकार कोशिका मृत्यु को प्रेरित करता है और अंततः ट्यूमर के विकास को रोकता है। क्योंकि GLUT रिसेप्टर्स सामान्य ऊतकों में भी मौजूद होते हैं, GLUT अवरोधकों की उच्च खुराक प्रणालीगत विषाक्तता का कारण बन सकती है।

हालाँकि, कम खुराक वाले GLUT अवरोधक एटीपी स्तर को कम करके और एमडीआर ट्रांसपोर्टरों के अभिव्यक्ति स्तर को कम करके कीमोथेरेपी दवाओं के प्रति कोशिकाओं की संवेदनशीलता में सुधार कर सकते हैं, लेकिन वे प्रणालीगत विषाक्तता पैदा नहीं करेंगे। इसलिए, कम खुराक वाली दवा के मामले में, कीमोथेरेपी प्रतिरोध को रोकने और उसका इलाज करने के लिए GLUT अवरोधक और साइटोटोक्सिक दवाओं को जोड़ा जा सकता है।

2.3 हेक्सोज काइनेज अवरोधक

एक बार जब ग्लूकोज कोशिका झिल्ली को पार करता है और साइटोप्लाज्म में प्रवेश करता है, तो यह ग्लूकोज -6- फॉस्फेट (G6P) बनाने के लिए फॉस्फोराइलेशन से गुजरेगा। यह ग्लाइकोलाइसिस का पहला महत्वपूर्ण चरण है, जो हेक्सोकाइनेज द्वारा उत्प्रेरित होता है। हेक्सोकाइनेज फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से गैर-आयनित ग्लूकोज को ग्लूकोज -6- फॉस्फेट में परिवर्तित करता है। ग्लूकोज -6- फॉस्फेट ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर का सब्सट्रेट नहीं है, इसलिए ग्लूकोज कोशिकाओं में फंसा रहता है।

लोनिडामाइन एक इंडोल व्युत्पन्न है, जिसका उपयोग मौखिक हेक्सोकाइनेज अवरोधक और एंटी-ट्रिपानोसोमा दवा के रूप में किया जाता है। यह पाया गया है कि लोनिडामाइन में ट्यूमर-रोधी गतिविधि होती है, जो माइटोकॉन्ड्रिया से हेक्सोकाइनेज को अलग कर सकती है, और यह प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल प्रायोगिक चरण में प्रवेश कर चुकी है। नैदानिक ​​प्रयोगों के नतीजे बताते हैं कि अकेले लोनिडामाइन का चिकित्सीय प्रभाव स्पष्ट नहीं है।

हालाँकि, लोनिडामाइन की दवा और कीमोथेरेपी का संयोजन प्रभावी है। उदाहरण के लिए, लोनिडामाइन और एपिरुबिसिन का संयोजन स्तन कैंसर में एपिरुबिसिन के प्रति दवा प्रतिरोध को कम कर सकता है। लोनिडामाइन डिम्बग्रंथि के कैंसर और फेफड़ों के कैंसर की रसायन संवेदनशीलता में भी सुधार कर सकता है। यद्यपि परिणाम संतुष्टिदायक हैं, लेकिन वे कठोर नहीं हैं, जो इंगित करता है कि आगे के शोध की आवश्यकता है।

घातक ग्लियोमा एक ट्यूमर है जो ग्लाइकोलाइसिस पर निर्भर करता है, तो क्या माइटोकॉन्ड्रियल युग्मित हेक्सोकाइनेज को लोनिडामाइन के उपचार के लक्ष्य के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है? नैदानिक ​​​​अध्ययनों में पाया गया है कि लोनिडामाइन, रेडियोथेरेपी सेंसिटाइज़र और रेडियोकेमोथेरेपी सेंसिटाइज़र (एक्सआरटी और टेमिज़ोलमाइड) के रूप में, घातक ग्लियोमा का प्रभावी ढंग से इलाज कर सकता है और ट्यूमर रोगियों की जीवित रहने की दर में सुधार कर सकता है।

हाल ही में, लोनिडामाइन का उपयोग सौम्य प्रोस्टेटिक हाइपरप्लासिया के उपचार में किया गया है, लेकिन उपचार के दौरान दवा से संबंधित हेपेटोटॉक्सिसिटी हुई, इसलिए संबंधित उपचार अनुसंधान रोक दिया गया था। खोज से पता चलता है कि लोनिडामाइन में कोई नैदानिक ​​​​परीक्षण नहीं चल रहा है। हालाँकि, लोनिडामाइन में लोगों की रुचि कम नहीं हुई है, और वे खुराक के रूप को बदलकर इसके अंग विषाक्तता को कम करने की कोशिश कर रहे हैं।

2- डीऑक्सी-डी-ग्लूकोज (2-डीजी) और 3- ब्रोमोपाइरुविक एसिड (3-बीपी) हेक्सोकाइनेज -II के छोटे आणविक अवरोधक हैं, जो कोशिकाओं की संवेदनशीलता को बढ़ा सकते हैं इंट्रासेल्युलर एटीपी स्तर को कम करके कीमोथेरेपी दवाओं के लिए। डीऑक्सी-डी-ग्लूकोज एक ग्लूकोज एनालॉग है, जो कोशिकाओं में प्रवेश कर सकता है और फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से डीजी-पी बना सकता है। हालाँकि, 2-डीजी-पी एक "टर्मिनेटिंग" पदार्थ है, जो आगे की चयापचय प्रतिक्रियाओं में भाग नहीं ले सकता है, इस प्रकार ग्लाइकोलाइसिस को अवरुद्ध करता है।

विवो अध्ययनों में पाया गया है कि अकेले 2- डीऑक्सी-डी-ग्लूकोज का चिकित्सीय प्रभाव बहुत सीमित है, क्योंकि अंतर्जात ग्लूकोज हेक्सोकाइनेज की सक्रिय साइट के लिए इसके साथ प्रतिस्पर्धा करेगा। हालाँकि, जब 2- डीऑक्सी-डी-ग्लूकोज का उपयोग एड्रियामाइसिन और पैक्लिटैक्सेल के साथ संयोजन में किया जाता है, तो यह बाद की ट्यूमर-रोधी गतिविधि को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ा सकता है, और इसका तंत्र इंट्रासेल्युलर एटीपी स्तर में कमी और अवरोध से संबंधित हो सकता है। मल्टीड्रग रेजिस्टेंस पंप का, क्योंकि ड्रग इफ्लक्स के लिए बहुत अधिक एटीपी की आवश्यकता होती है।

ट्रैस्टुज़ुमैब एआरबीबी2 के खिलाफ एक मानवकृत मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है, और यह पाया गया है कि यह एआरबीबी2 पॉजिटिव स्तन कैंसर के रोगियों की स्थिति को प्रभावी ढंग से कम कर सकता है। हालाँकि, ट्रैस्टुज़ुमैब के प्रति अर्जित प्रतिरोध उपचार के दौरान दिखाई देगा, जो ट्रैस्टुज़ुमैब का एक बड़ा नुकसान है। हाल के साक्ष्यों से पता चलता है कि ट्रैस्टुज़ुमैब के प्रति ट्यूमर की दवा प्रतिरोध मुख्य रूप से ग्लूकोज सेवन और लैक्टिक एसिड उत्पादन में वृद्धि से संबंधित है।

यह पाया गया है कि 2- डीऑक्सी-डी-ग्लूकोज ट्रैस्टुजुमैब के प्रति प्रतिरोधी कोशिकाओं की ट्रैस्टुजुमैब के प्रति संवेदनशीलता को बढ़ा सकता है, जो इंगित करता है कि संयोजन चिकित्सा स्तन कैंसर के लिए एक प्रभावी उपचार रणनीति हो सकती है। वर्तमान में, 2- डीऑक्सी-डी-ग्लूकोज चरण I नैदानिक ​​परीक्षण में प्रवेश कर चुका है, जो अच्छी तरह से सहन किया जाता है और कम विषाक्त होता है।

3- ब्रोमोपाइरूवेट (3-बीपी) पाइरूवेट का एक एनालॉग है, और यह हेक्सोकाइनेज और 3- ग्लिसराल्डिहाइड फॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज का अवरोधक है, जो ग्लाइकोलाइसिस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में पाया गया है कि हेपेटिक धमनी छिड़काव के माध्यम से प्रशासित होने पर BrPA का इंट्राहेपेटिक और एक्स्ट्राहेपेटिक ट्यूमर पर अच्छा चिकित्सीय प्रभाव होता है, और इसमें कोई स्पष्ट विषाक्तता नहीं होती है।

कार्डासी और अन्य अध्ययनों में पाया गया है कि 3-बीपी ग्लूटामाइन चयापचय को रोककर एक विषाक्त भूमिका निभा सकता है, जो ट्यूमर कोशिकाओं के लिए एक और गैर-माइटोकॉन्ड्रियल एटीपी ऊर्जा स्रोत है। हालांकि ग्लूटामाइन ट्यूमर कोशिकाओं में ग्लूकोज की जगह ले सकता है, 3-बीपी में ग्लूटामाइन के बिना भी इन विट्रो में मजबूत साइटोटोक्सिसिटी होती है।

2.4 पाइरूवेट काइनेज एम2(पीकेएम2) निषेध

ग्लाइकोलाइसिस का अंतिम चरण पाइरूवेट काइनेज द्वारा उत्प्रेरित होता है, और फॉस्फोएनोलपाइरूवेट (पीईपी) पाइरूवेट में परिवर्तित हो जाता है। पाइरूवेट काइनेज के चार उपप्रकार हैं: एल, आर, एम1 और एम2, जिनमें से एम2 ट्यूमर कोशिकाओं में पाइरूवेट काइनेज का मुख्य उपप्रकार है। दिलचस्प बात यह है कि पाइरूवेट किनेज़ के अन्य उपप्रकारों की तुलना में, पीकेएम2 (पाइरूवेट किनेज़ एम2) की गतिविधि बहुत कम है, जिससे ग्लाइकोलाइसिस में अपस्ट्रीम मध्यवर्ती का संचय हो जाएगा।

इन मध्यवर्ती को पेंटोस फॉस्फेट मार्ग द्वारा राइबोज -5- फॉस्फेट जैसे मैक्रोमोलेक्युलर संश्लेषण के लिए सब्सट्रेट में परिवर्तित किया जा सकता है। यद्यपि PKM2 का निषेध ट्यूमर के विकास को रोक देगा, PKM2 का फॉस्फोएनोलपाइरूवेट से पाइरूवेट तक उत्प्रेरण एटीपी उत्पादन में एक महत्वपूर्ण कदम है और ऊर्जा होमोस्टैसिस रखरखाव के लिए आवश्यक है।

शिकोनिन ट्यूमर विरोधी गतिविधि के साथ पारंपरिक चीनी चिकित्सा का एक नेफ्थोक्विनोन व्युत्पन्न है। शिकोनिन प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) का उत्पादन करके ट्यूमर कोशिकाओं में पीकेएम 2 की अभिव्यक्ति को रोकता है, और विशिष्ट तंत्र स्थिति 358 पर सिस्टीन अवशेषों के ऑक्सीकरण से संबंधित हो सकता है। मूत्राशय के कैंसर के उपचार में शिकोनिन का अध्ययन दूसरे नैदानिक ​​​​प्रवेश में प्रवेश कर गया है चरण, लेकिन अभी तक कोई डेटा रिपोर्ट नहीं है।

क्योंकि एम2 उपप्रकार पाइरूवेट काइनेज सामान्य ऊतकों की तुलना में ट्यूमर कोशिकाओं में अधिक आम है, पीकेएम2 दवा चिकित्सा का एक संभावित लक्ष्य बन गया है। एमटीटी पद्धति पर आधारित छोटे अणु दवाओं की क्वालकॉम स्क्रीनिंग से पता चला कि निषेध दर 50% थी, और अणुओं की हिट दर लगभग 7% थी। हालाँकि PKM2 अवरोधक पाया गया है, लेकिन M1 उपप्रकार पाइरूवेट काइनेज के प्रति इसकी चयनात्मकता खराब है।

सैद्धांतिक रूप से, अत्यधिक प्रभावी PKM2 अवरोधक ग्लाइकोलाइटिक चयापचय और एटीपी उत्पादन को पूरी तरह से रोक सकते हैं। हालाँकि, इन खराब चयनात्मक PKM2 अवरोधकों का पाइरूवेट किनेज के अन्य उपप्रकारों पर अच्छा लक्ष्यीकरण हो सकता है, या उनका उपयोग अन्य साइटोटॉक्सिक दवाओं के साथ संयोजन में किया जा सकता है।

शिकोनिन और इसके एनालॉग्स (जैसे कि अल्कैनिन लिथोस्पर्मम रेड) प्राकृतिक रंग और खाद्य योजक हैं, जिनका उपयोग कई वर्षों से चीन में पारंपरिक चीनी चिकित्सा के क्षेत्र में किया जाता रहा है। यह पाया गया कि शिकोनिन और शिकोनिन पीकेएम2 को प्रभावी ढंग से रोक सकते हैं, लेकिन पीकेएम1 या पाइरूवेट काइनेज -एल(पीकेएल) पर कोई निरोधात्मक प्रभाव नहीं है, इस प्रकार ग्लाइकोलाइसिस और एटीपी उत्पादन सीमित हो जाता है। इन दो आणविक दवाओं का मानव त्वचा कैंसर कोशिकाओं पर कीमोनिवारक प्रभाव पड़ता है। हालाँकि, संयुक्त राज्य अमेरिका में शिकोनिन और शिकोनिन पर कोई नैदानिक ​​परीक्षण नहीं हैं।

पुरानी दवाओं के नये प्रयोग का एक अच्छा उदाहरण है. ऑर्लीस्टैट गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल लाइपेस और फैटी एसिड सिंथेज़ (एफएएसएन) का अवरोधक है, जिसका उपयोग मुख्य रूप से वजन कम करने के लिए किया जाता है। हालाँकि, अध्ययनों से पता चला है कि ऑर्लीस्टैट में ट्यूमर-विरोधी गतिविधि भी है। हाल ही में, यह पाया गया है कि ऑर्लिस्टैट डिम्बग्रंथि कैंसर कोशिका (एसकेओवी3)पीकेएम2 की गतिविधि को रोक सकता है, जो इंगित करता है कि डिम्बग्रंथि के कैंसर के उपचार के क्षेत्र में इसका संभावित अनुप्रयोग मूल्य है।

3. पेंटोस फॉस्फेट मार्ग

3.1 ग्लूकोज़ -6- फॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज अवरोधक

ग्लूकोज -6- फॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज (जी6पीडी) ट्यूमर कोशिकाओं में मुख्य एंटीऑक्सीडेंट एंजाइम है, जो आरओएस द्वारा कोशिकाओं को क्षतिग्रस्त होने से बचाने के लिए ग्लूटाथियोन (जीएसएच) के स्तर को बनाए रख सकता है। ग्लूटाथियोन गतिविधि पूल का पुनर्जनन एनएडीपीएच की कम करने वाली शक्ति पर निर्भर करता है, और आरओएस के विषाक्त प्रभाव से कोशिकाओं को बचाने के लिए ट्यूमर कोशिकाओं को ग्लूटाथियोन को कम करने के उच्च स्तर को बनाए रखने की आवश्यकता होती है।

इसलिए, ग्लूकोज -6- फॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज के निषेध का विनाशकारी प्रभाव हो सकता है, और आरओएस का स्तर नियंत्रण से बाहर हो जाता है, जिससे कोशिका मृत्यु को बढ़ावा मिलता है। हालाँकि 1960 में ही यह बताया गया था कि स्टेरॉयड ग्लूकोज़ -6- फॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज को रोक सकता है, ट्यूमर-विरोधी अनुसंधान में ग्लूकोज़ -6- फॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज अवरोधकों की संख्या अधिक नहीं है।

अब तक, अधिकांश ग्लूकोज -6- फॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज अवरोधक मुख्य रूप से स्टेरॉयड होते हैं, जिनमें अंतर्जात डिहाइड्रोएपियनड्रोस्टेरोन (डीएचईए) और कैटेचिन गैलेट्स शामिल हैं। 6- एमिनोनिकोटिनमाइड और ब्रोमोफेनोल्स, समुद्री शैवाल के प्राकृतिक उत्पाद, ग्लूकोज -6- फॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज के चयनात्मक और प्रतिवर्ती अवरोधक भी हैं।

एंटी-ट्यूमर थेरेपी में ग्लूकोज -6- फॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज के बढ़ते महत्व के साथ, अनुसंधान का ध्यान इस बात पर केंद्रित हो गया है कि अधिक प्रभावी डीएचईए एनालॉग्स कैसे खोजें। ट्यूमर कोशिकाओं में मल्टीड्रग रेजिस्टेंस (एमडीआर) का गठन ड्रग एफ्लक्स पंप के सक्रियण से संबंधित है।

यह पाया गया कि डॉक्सोरूबिसिन-प्रतिरोधी कोलोरेक्टल कैंसर कोशिकाओं में ड्रग इफ्लक्स पंप एमआरपी1 और एमआरपी2 का अप-नियमन ग्लूकोज -6- फॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज गतिविधि, पेंटोस फॉस्फेट पाथवे स्तर और इंट्रासेल्युलर ग्लूटाथियोन स्तर की वृद्धि से संबंधित था। इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि ग्लूकोज -6- फॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज का अवरोध ट्यूमर कोशिकाओं के ड्रग एफ्लक्स पंप को निष्क्रिय कर सकता है, जिससे एचटी -29 डीएक्स कोशिकाओं की डॉक्सोरूबिसिन के प्रति संवेदनशीलता बढ़ जाती है।

आरआरएक्स -001 हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ (एचडीएसी) और डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ की गतिविधियों को रोक सकता है, और यह एक नया एंटी-ट्यूमर यौगिक है, जो नैदानिक ​​​​परीक्षणों के पहले चरण में प्रवेश कर चुका है। आरआरएक्स -001 एक इलेक्ट्रोफाइल है जो ग्लूटाथियोन और डीऑक्सीहीमोग्लोबिन के न्यूक्लियोफिलिक थियोल समूहों से बंध सकता है।

आरआरएक्स -001 का एंटी-ट्यूमर तंत्र ट्यूमर कोशिकाओं में प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों और प्रतिक्रियाशील नाइट्रोजन प्रजातियों (आरओएनएस) की वृद्धि से संबंधित हो सकता है। सिस्टीन-निर्भर एंजाइम विशेष रूप से ऑक्सीडेटिव संशोधन/क्षति के प्रति संवेदनशील है, और इसकी सक्रिय साइट में सिस्टीन अवशेष उत्प्रेरक प्रतिक्रिया के लिए आवश्यक है, इसलिए यह सक्रिय ऑक्सीजन के विनियमन के माध्यम से ग्लूकोज -6- फॉस्फेट डीहाइड्रोजनेज (जी 6 पीडी) को रोक सकता है।

आरआरएक्स -001 ट्यूमर कोशिकाओं में ग्लूकोज -6- फॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज का एक शक्तिशाली और अत्यधिक चयनात्मक अवरोधक है, और आरआरएक्स -001 द्वारा उत्पादित ऑक्साइड उत्पन्न करने की स्थिति में ट्यूमर कोशिकाएं अधिक संवेदनशील होती हैं। इसी प्रकार, RRx-001 भी प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के माध्यम से पाइरूवेट काइनेज एम2 की गतिविधि को रोक सकता है।

क्लिनिकल परीक्षण के पहले चरण में, उन्नत मेटास्टेटिक ट्यूमर वाले 25 रोगियों को आरआरएक्स -001 पूर्व उपचार प्राप्त करने के बाद काफी सुधार हुआ था, और कोई महत्वपूर्ण प्रणालीगत विषाक्तता नहीं थी, जिससे संकेत मिलता है कि आरआरएक्स -001 ट्यूमर कोशिकाओं के लिए अधिक विषाक्त था . एटीपी स्तर कीमोथेरेपी में दवा प्रतिरोध का प्रमुख निर्धारक है। यह पाया गया है कि आरआरएक्स -001 बाद की कीमोथेरेपी की प्रभावकारिता को बढ़ा सकता है, जिसमें कोलोरेक्टल कैंसर के 4 मरीज और गैर-छोटी कोशिका फेफड़ों के कैंसर वाला 1 मरीज शामिल है।

यह शोध परिणाम पिछली परिकल्पना के विपरीत हो सकता है कि "कीमोथेरेपी प्रतिरोध अपरिवर्तनीय है", और संवेदनशीलता पुनर्संवेदनीकरण एक नई कैंसर उपचार पद्धति हो सकती है।

4. ग्लूटामाइन चयापचय

4.1 ग्लूटामाइन ट्रांसपोर्टर

ट्यूमर कोशिकाएं विशेष रूप से दो पोषक तत्वों, अर्थात् ग्लूकोज और ग्लूटामाइन की आदी होती हैं। ग्लूटामाइन मानव शरीर में सबसे प्रचुर मात्रा में प्रसारित होने वाला अमीनो एसिड है। ग्लूटामाइन को चयापचय के बाद -केटोग्लुटेरिक एसिड में परिवर्तित किया जा सकता है, और -केटोग्लुटेरिक एसिड क्रेब्स चक्र का मध्यवर्ती उत्पाद है। क्रेब्स चक्र न केवल कोशिकाओं के लिए एटीपी प्रदान करता है, बल्कि मैक्रोमोलेक्युलर संश्लेषण के लिए अग्रदूत भी प्रदान करता है, जैसे ग्लूकोनियोजेनेसिस के लिए मैलिक एसिड, ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन के लिए एनएडीएच और हेम संश्लेषण के लिए स्यूसिनिल सीओए।

उनमें से, क्रेब्स चक्र के सामान्य संचालन के लिए एनाप्लुरोटिक प्रतिक्रियाएं आवश्यक हैं। हालांकि सामान्य कोशिकाएं चयापचय के लिए शायद ही कभी ग्लूटामाइन का उपयोग करती हैं, ट्यूमर क्रेब्स चक्र में ग्लूटामाइन चयापचय से संबंधित मध्यवर्ती पदार्थों की भरपाई कर सकते हैं। इसके अलावा, ग्लूटामाइन कम ग्लूटाथियोन (जीएसएच) का अग्रदूत है।

टैमोक्सीफेन और रालोक्सिफेन दोनों ग्लूटामाइन ट्रांसपोर्टर (एएससीटी2) को रोककर ग्लूटामाइन के सेलुलर अवशोषण को अवरुद्ध कर सकते हैं, इस प्रकार इंट्रासेल्युलर ग्लूटाथियोन स्तर को कम कर सकते हैं और कुछ साइटोटॉक्सिसिटी पैदा कर सकते हैं। हालाँकि, बहिर्जात एन-एसिटाइल-एल-सिस्टीन (एन-एसिटाइल एल-सिस्टीन) और एस्ट्राडियोल (17 बीटा-एस्ट्राडियोल) जोड़कर, इंट्रासेल्युलर ग्लूटाथियोन स्तर को बढ़ाया जा सकता है, जो उपरोक्त दो दवाओं की साइटोटॉक्सिसिटी को कम कर सकता है। ग्लूटामाइन एनालॉग्स एसिविसिन और 6-DIAZO-5-OXO-L-NORLEUCINE (DON) ग्लूटामाइन चयापचय को बाधित कर सकते हैं, इस प्रकार इन विट्रो और विवो में ट्यूमर कोशिकाओं को महत्वपूर्ण रूप से रोक सकते हैं। हालाँकि, उनकी कम चयनात्मकता और उच्च विषाक्तता के कारण, उन्होंने अभी तक नैदानिक ​​​​परीक्षण चरण में प्रवेश नहीं किया है। 5. ऑटोफैगी निषेध पोषक तत्वों की कमी की स्थिति में, ट्यूमर कोशिकाएं चयापचय प्रतिक्रियाओं के लिए कुछ जैविक मैक्रोमोलेक्यूल्स का उपयोग और आवंटन करती हैं। ऑटोफैगी एटीपी के सामान्य स्तर को बनाए रखने का एक स्व-पुनःपूर्ति तरीका है, जिससे ऊर्जा की खपत न्यूनतम स्तर तक कम हो जाती है।

नैदानिक ​​​​अनुसंधान में सबसे गहन ऑटोफैगी अवरोधक मलेरिया-रोधी यौगिक हैं, अर्थात् क्लोरोक्वीन (सीक्यू) और हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन (एचसीक्यू), जो लाइसोसोमल प्रोटीज गतिविधि को रोक सकते हैं। अन्य ईआरएमए की तरह, क्लोरोक्वीन उसके सकारात्मक स्तन कैंसर कोशिकाओं की ट्रैस्टुज़ुमैब के प्रति संवेदनशीलता को बहाल कर सकता है।

दिलचस्प बात यह है कि क्लोरोक्वीन पी-ग्लाइकोप्रोटीन पंप और मल्टीड्रग प्रतिरोध पंप का सब्सट्रेट भी है, जो कोशिकाओं में एटीपी स्तर को कम कर सकता है (नीचे देखें)। क्लोरोक्वीन और हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन ट्यूमर ऑटोफैगी निषेध से संबंधित विभिन्न प्रकार के नैदानिक ​​​​प्रयोग कर रहे हैं। एपिजेनिन, एक फ्लेवोनोइड, ट्यूमर कोशिकाओं के एपोप्टोसिस को चुनिंदा रूप से प्रेरित कर सकता है और ग्लूट -1 की अभिव्यक्ति को रोक सकता है।

अध्ययनों से पता चला है कि एपिजेनिन कोशिकाओं में स्वरभंग को भी प्रेरित कर सकता है। दिलचस्प बात यह है कि अकेले एपिजेनिन की तुलना में, एपिजेनिन और ऑटोफैगी अवरोधक 3- मिथाइल एडेनिन का संयोजन ट्यूमर कोशिकाओं के एपोप्टोसिस स्तर में काफी सुधार कर सकता है, जो इंगित करता है कि एपिजेनिन और ऑटोफैगी अवरोधक का संयोजन एक आशाजनक ट्यूमर-विरोधी उपचार रणनीति हो सकती है। .

6. कोशिकाओं की एटीपी खपत बढ़ाएँ

रेडियोथेरेपी और कीमोथेरेपी जैसे पर्यावरणीय झटकों से निपटने के लिए, ट्यूमर कोशिकाओं को जटिल फेनोटाइपिक परिवर्तनों की ऊर्जा मांग को पूरा करने के अनुपात में अपने एटीपी उत्पादन को बढ़ाना होगा, लेकिन इससे उनकी व्यवहार्यता बहुत कम हो जाएगी। उदाहरण के लिए, कुछ ट्यूमर कोशिका झिल्ली में दवा प्रवाह पंप के स्तर को बढ़ा देंगे, लेकिन जब वेरापामिल एक साथ काम करता है, तो यह ट्यूमर कोशिकाओं की एटीपी खपत को बढ़ा देगा।

वेरापामिल पी-ग्लाइकोप्रोटीन पंप का एक गैर-कीमोथेराप्यूटिक सब्सट्रेट है, जो एटीपीस गतिविधि को सक्रिय कर सकता है, जो बहुत अधिक ऊर्जा की खपत करेगा। जब सांद्रता विषाक्त स्तर से नीचे होती है, तो वेरापामिल पी-ग्लाइकोप्रोटीन ओवरएक्सप्रेशन कोशिकाओं के मल्टीड्रग प्रतिरोध पंप फेनोटाइप को बहाल कर सकता है। गैटेनबी और अन्य सोचते हैं कि "आपूर्ति कम करने और मांग बढ़ाने" की यह उपचार रणनीति सिद्धांत रूप में डिसेन्सिटाइजेशन प्रभाव पैदा कर सकती है, जिससे ट्यूमर-असर चूहों की जीवित रहने की दर में सुधार होगा।

7. भोजन जनित ऊर्जा पर नियंत्रण रखें

कैंसर रोगियों के लिए भोजन-जनित ऊर्जा को नियंत्रित करने का आधार ग्लूकोज का सेवन कम करना और केटोटिक अवस्था को प्रेरित करना है। ऊर्जा सीमा या तीव्र शारीरिक व्यायाम की स्थिति के तहत, फैटी एसिड चयापचय केटोन्स का उत्पादन करेगा, जो एसिटाइल-सीओए में परिवर्तित हो जाएगा और ट्राईकार्बोक्सिलिक एसिड चक्र और इलेक्ट्रॉन स्थानांतरण श्रृंखला में प्रवेश करेगा।

सामान्य कोशिकाएं कीटोन्स का उपयोग कर सकती हैं, लेकिन ट्यूमर कोशिकाएं ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन डिसफंक्शन के कारण कीटोन्स का उपयोग नहीं कर सकती हैं। इसलिए, भोजन-जनित ऊर्जा का नियंत्रण ट्यूमर को दुविधा में डाल देगा: (1) ग्लाइकोलाइसिस कम हो जाएगा; (2) भूखे ट्यूमर ऊतक ग्लूकोज को कीटोन बॉडी से प्रतिस्थापित नहीं कर सकते।

सेफ्राइड एट अल. पाया गया कि चूहों में यथास्थान प्रत्यारोपित ग्लियोमा की वृद्धि मंदता ग्लूकोज स्तर में कमी और विवो में कीटोन बॉडी स्तर में वृद्धि से संबंधित थी। मौरर एट अल. पाया गया कि ग्लूकोज पर निर्भर ग्लियोमा कोशिकाएं, सौम्य न्यूरॉन कोशिकाओं के विपरीत, कीटोन पदार्थ - हाइड्रॉक्सीब्यूटाइरेट का उपयोग नहीं कर सकती हैं।

अब तक, खाद्य-जनित ऊर्जा प्रतिबंध पर कोई यादृच्छिक नैदानिक ​​​​परीक्षण नहीं हुआ है। हालाँकि, दो केस रिपोर्ट ने सभी के लिए उत्साहजनक परिणाम लाए हैं। 1995 में, नेबेलिंग और अन्य ने बताया कि उन्नत घातक एस्ट्रोसाइटोमा वाले बच्चों की रोग-मुक्त प्रगति अवधि, जिन्होंने लंबे समय तक केटोजेनिक उपचार प्राप्त किया था (अर्थात, बहुत अधिक वसा वाले भोजन खाने से) 12 महीने थी।

सेफ्राइड एट अल. बताया गया कि ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफॉर्म से पीड़ित एक 65- वर्षीय महिला रोगी को नियमित उपचार दिया गया था, और हर दिन 600 कैलोरी केटोजेनिक आहार अनिवार्य था। यद्यपि 2 महीने के उपचार के बाद रोगी का वजन 20% कम हो गया, लेकिन आहार उपचार समाप्त होने के 10 सप्ताह के भीतर ट्यूमर दोबारा नहीं हुआ। इन सकारात्मक प्रयोगात्मक परिणामों और मजबूत सैद्धांतिक आधार के बावजूद, वर्तमान में कोई मानकीकृत उपचार योजना नहीं है।

कैशेक्सिया वाले कैंसर रोगियों के वजन घटाने को ध्यान में रखते हुए, कैलोरी प्रतिबंध आहार, हाइपोग्लाइसीमिया आहार या केटोजेनिक आहार थेरेपी को अपनाना मुश्किल लगता है। हालाँकि, नैदानिक ​​​​परीक्षणों की आधिकारिक वेबसाइट पर खोज करके, यह पाया जा सकता है कि कीमोथेरेपी के दौरान आवर्ती ग्लियोब्लास्टोमा वाले रोगियों के लिए "कैलोरी प्रतिबंध आहार, केटोजेनिक आहार और क्षणिक उपवास (ईआरजीओ 2)" नामक एक यादृच्छिक नैदानिक ​​​​परीक्षण किया जा रहा है, और कम से कम विभिन्न प्रकार के ट्यूमर वाले रोगियों के लिए केटोजेनिक आहार से जुड़े चार अध्ययन नैदानिक ​​​​परीक्षणों के पहले चरण में हैं।

निकट भविष्य में, अकेले या अन्य उपचारों के साथ संयोजन में, इस खाद्य-जनित ऊर्जा नियंत्रण चिकित्सा की प्रभावशीलता को साबित करने के लिए अधिक डेटा होना चाहिए।

8. इमेजिंग अनुप्रयोग

ऐसे दो बायोमार्कर हैं जो ट्यूमर के एटीपी उत्पादन का संकेत दे सकते हैं, वे हैं 2-[18एफ] फ्लोरो-2-डीऑक्सी-ग्लूकोज (एफडीजी) और टीसी-टेक्नेटियम-मेथॉक्सीसोब्यूटाइल (टीसी-सेस्टामिबी)। पीईटी स्कैनिंग लंबे समय से घातक ट्यूमर की जांच का मुख्य साधन रही है।

टीसी-एमआईबीआई पी-ग्लाइकोप्रोटीन पंप सिस्टम (पी-जीपी) और मल्टीड्रग रेजिस्टेंस प्रोटीन (एमआरपी) का सब्सट्रेट है। यह न केवल ड्रग इफ्लक्स पंपों की कार्यशील स्थिति को प्रदर्शित कर सकता है (टीसी-एमआईबीआई की निकासी दर जितनी तेज होगी, ड्रग इफ्लक्स पंपों का एकाग्रता स्तर उतना ही अधिक होगा, और इसके विपरीत), बल्कि इन पंपों की एटीपी टर्नओवर दर को भी बढ़ा सकता है, जो उपचार और निदान को संभव बनाता है। यह निदान और उपचार रणनीति नैदानिक ​​​​अभ्यास के दूसरे चरण में प्रवेश कर गई है। सैद्धांतिक रूप से, पीईटी और टीसी-एमआईबीआई क्रॉसलिंकिंग के माध्यम से ट्यूमर कोशिकाओं की एटीपी स्थिति की वास्तविक समय में निगरानी की जा सकती है।

9.निष्कर्ष

आपराधिक संगठनों और आतंकवादियों दोनों को आपराधिक कृत्यों को अंजाम देने के लिए वित्तीय सहायता पर निर्भर रहने की आवश्यकता होती है, और धन का स्रोत कानून प्रवर्तन एजेंसियों के लिए इन आपराधिक संगठनों पर नकेल कसने और उन्हें विघटित करने के लिए शुरुआती बिंदु है। इसी तरह, एटीपी और एनएडीएच, कोशिका ऊर्जा और रेडॉक्स मुद्रा के रूप में, ट्यूमर की घटना, विकास, आक्रमण और मेटास्टेसिस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, जो ट्यूमर की घातक कमजोरी है।

आपराधिक संगठनों में विविध निवेश करने की क्षमता होती है। जब एक खाता फ़्रीज़ हो जाता है, तो वे अन्य खातों की धनराशि सक्रिय कर सकते हैं। आपराधिक संगठनों से भिन्न, ट्यूमर एटीपी का "निर्माता" ग्लाइकोलाइसिस/ग्लूटामाइन चयापचय में बेहद अक्षम है; इसके अलावा, दुर्गम हाइपोक्सिया और अम्लीय सूक्ष्म वातावरण ट्यूमर कोशिकाओं को कीमोथेरेपी प्रतिरोध प्रदान करता है, और उन्हें ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण के कारण होने वाली ऊर्जा हानि की भरपाई के लिए ग्लाइकोलाइसिस स्तर में सुधार करने के लिए मजबूर करता है।

ऐसा लगता है कि कैंसर ऊर्जा से अभिशप्त है, जो ट्यूमर के चयापचय को बहुत नाजुक बना देता है। स्थायी रूप से प्राप्त दवा प्रतिरोध के लिए, संबंधित आपूर्ति और मांग के माहौल का मिलान करना आवश्यक है। एक बार जब ट्यूमर कोशिकाओं में एटीपी की आपूर्ति अपर्याप्त हो जाती है, तो कम उत्पादकता एक पूर्ण घातक बिंदु बन जाती है, जो कोशिकाओं में "भूखे" वातावरण को और बढ़ा देगी।

अन्य बीमारियों की तरह, ट्यूमर का उपचार व्यक्तिगत जीन उत्परिवर्तन अंतर पर आधारित होता है। हालाँकि, व्यक्तिगत उपचार करते समय, हम ऊर्जा सीमा के उपचार के विचार को नजरअंदाज नहीं कर सकते हैं। टेलिओलॉजिकल सोच के अनुसार, ट्यूमर कोशिकाओं के अस्तित्व का कारण जीवित रहना है, जिसके लिए कोशिकाओं की ऊर्जा मांग, जैवसंश्लेषण आवश्यकताओं को पूरा करने और कोशिकाओं की रेडॉक्स स्थिति को बनाए रखने के लिए बड़ी मात्रा में एटीपी आपूर्ति की आवश्यकता होती है।

शास्त्रीय ट्यूमरजेनिक सिग्नलिंग मार्ग आम तौर पर चयापचय मार्गों से जुड़े होते हैं, जैसे पीआई 3 के / एकेटी और एमटीओआर मार्ग, जो प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से जैवसंश्लेषण और कोशिका प्रसार को बढ़ावा देते हैं, और अंत में एक नई अवधारणा उत्पन्न करते हैं: सिग्नल मार्ग निषेध और ऊर्जा प्रतिबंध संयुक्त चिकित्सा रणनीति।

सूक्ष्मअर्थशास्त्र का मानना ​​है कि यदि किसी विशिष्ट संसाधन की कुल मांग आपूर्ति से अधिक हो जाती है, तो कमी हो जाएगी, और यदि कमी सार्वभौमिक और दीर्घकालिक है, तो संयुक्त परिणाम पूरे आर्थिक तंत्र में फैल जाएंगे। इसी तरह, यदि दवा की कार्रवाई या भोजन नियंत्रण के कारण कोशिकाओं में एटीपी स्तर अपर्याप्त है, तो उत्पन्न ऊर्जा दबाव ट्यूमर कोशिकाओं को एटीपी को उन स्थानों पर पुनर्वितरित करने के लिए मजबूर करता है जहां इसकी सबसे अधिक आवश्यकता होती है, जैसे कि जीवित रहना।

इस पुनर्वितरण से अन्य ऊर्जा-गहन कोशिका गतिविधियों में रुकावट आएगी, जैसे एटीपी-संचालित दवा प्रवाह पंप या ट्यूमर दमन जीन की एपिजेनेटिक साइलेंसिंग। इन ऊर्जा-गहन कोशिका गतिविधियों के निषेध से कीमोथेरेपी और रेडियोथेरेपी के प्रति ट्यूमर कोशिकाओं की संवेदनशीलता में सुधार हो सकता है। इस कारण से, जो इस पेपर का मुख्य तर्क है, उपचार में ऊर्जा प्रतिबंध एक व्यवहार्य रणनीति है, खासकर जब इसे अन्य उपचार विधियों के साथ जोड़ा जाता है।

पहले से दवा-प्रतिरोधी ट्यूमर कोशिकाओं को नई रसायन संवेदनशीलता देने से ट्यूमर के उपचार में ज्यामितीय परिवर्तन आ सकते हैं, रैखिक निरंतर थेरेपी से लेकर लूप रेडियोथेरेपी/कीमोथेरेपी पुन: हस्तक्षेप तक, जो ट्यूमर रोगियों की समग्र जीवित रहने की दर में काफी सुधार कर सकता है और कैंसर को एक सामान्य क्रोनिक में बदल सकता है। बीमारी।

आदर्श रूप से, संयोजन चिकित्सा और गैर-अतिव्यापी चिकित्सा में ग्लाइकोलाइसिस, पेंटोस फॉस्फेट मार्ग, ग्लूटामाइन चयापचय, ऑटोफैगी और गैर-कीमोथेरेपी रणनीतियों (जैसे वेरापामिल, जो ऊर्जा-गहन एमडीआर-मध्यस्थ एटीपी टर्नओवर को बढ़ा सकती है) को रोकने वाली दवाएं शामिल हो सकती हैं, और ये रणनीतियों को सीधे एटीपी उत्पादन पर लक्षित किया जाता है, जो सर्वोत्तम और सबसे प्रभावी उपचार परिणाम देगा।

एटीपी वह आधार है जिसके चारों ओर संपूर्ण ट्यूमर "आर्थिक प्रणाली" चलती है। एक लीवर के रूप में, ऊर्जा-विरोधी थेरेपी रणनीति ट्यूमर की "आर्थिक प्रणाली" को उत्तेजित कर सकती है और वर्तमान ट्यूमर थेरेपी रणनीति को सामान्य कर सकती है।